Een klinische studie van Tislelizumab gecombineerd met TACE en Lenvatinib bij de neoadjuvante behandeling van resectabele HCC
Een verkennend klinisch onderzoek met één arm van Tislelizumab gecombineerd met transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en lenvatinib bij de neoadjuvante behandeling van resecteerbaar CNLC-stadium Ⅱa-Ⅱb hepatocellulair carcinoom
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond
Primaire leverkanker is wereldwijd een van de meest voorkomende maligniteiten en staat op de zesde plaats wat betreft incidentie en op de derde plaats wat betreft kankergerelateerde sterfte. Hepatocellulair carcinoom (HCC) is het meest voorkomende type primaire leverkanker en vertegenwoordigt 85% -90% van de gevallen. Behandelingsopties voor HCC omvatten hepatectomie, transplantatie, lokale ablatietherapie, transarteriële chemo-embolisatie (TACE), bestralingstherapie en systemische therapie. Hepatectomie is momenteel de voorkeursbehandeling voor HCC, maar het vijfjaars herhalingspercentage na de operatie is hoog en het algehele overlevingspercentage voor HCC in een vroeg stadium is relatief laag. Daarom is het verbeteren van de prognose van HCC van het grootste belang.
De afgelopen jaren is er steeds meer onderzoek gedaan naar chirurgische behandelingen voor HCC, waaronder neoadjuvante therapie en adjuvante therapie, om het R0-resectiepercentage te verhogen, metastasen op afstand te verminderen en het risico op postoperatief recidief te verlagen. Neoadjuvante therapie voor HCC verwijst naar interventies zoals preoperatieve radiotherapie, interventionele therapie, gerichte therapie, immuuntherapie en poortaderembolisatie (PVE) die worden toegediend aan patiënten met reseceerbare HCC die een hoog risico op recidief hebben. Deze interventies zijn gericht op het verminderen van leverontsteking, het verkleinen van tumoren en het elimineren van microlaesies in een vroeg stadium, waardoor het curatieve resectiepercentage en het algehele overlevingspercentage worden verbeterd.
Er is echter beperkt onderzoek dat neoadjuvante therapie voor HCC ondersteunt, en de rol ervan bij de behandeling van HCC blijft onduidelijk. Neoadjuvante therapie heeft voorlopige werkzaamheid aangetoond bij verschillende vormen van kanker, zoals het verhogen van het aantal resecties en het behouden van de sluitspierfunctie bij colorectale kanker, waarbij significante effecten zijn aangetoond bij niet-kleincellige longkanker in een vroeg stadium en gevorderd kwaadaardig melanoom, en veelbelovend is gebleken bij reseceerbare pancreaskanker met hoge -risicofactoren. Eerdere verkenningen van neoadjuvante therapie voor HCC omvatten chemotherapie van de leverslagader, bestralingstherapie en systemische therapie.
Met de opkomst van immunotherapie en de veelbelovende werkzaamheid ervan bij gevorderde leverkanker, is er onderzoek gedaan naar immunotherapie als neoadjuvante behandeling. Studies hebben aangetoond dat neoadjuvante behandeling met immunotherapie bij reseceerbare leverkanker significante tumornecrose en volledige pathologische reacties heeft bereikt. De huidige klinische onderzoeken hebben echter nog geen definitieve conclusies opgeleverd en de rol van neoadjuvante therapie bij patiënten met reseceerbare HCC blijft controversieel. Daarom heeft deze studie tot doel de werkzaamheid en veiligheid van Tislelizumab in combinatie met transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en Lenvatinib te evalueren als neoadjuvante therapie voor patiënten met reseceerbaar CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulair carcinoom (HCC), met als doel een betere behandelstrategie te bieden. om de overlevingsresultaten van deze patiënten te verbeteren.
Studiedoelstellingen
2.1 Primaire doelstelling:
- Het evalueren van de recidiefvrije overleving (RFS) van patiënten met reseceerbaar CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulair carcinoom (HCC) behandeld met Tislelizumab in combinatie met transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en lenvatinib als neoadjuvante therapie.
2.2 Secundaire doelstellingen:
- Om het objectieve responspercentage (ORR) te evalueren van patiënten met reseceerbaar CNLC stadium IIa-IIb HCC, behandeld met Tislelizumab in combinatie met TACE en Lenvatinib als neoadjuvante therapie.
- Om het pathologisch complete responspercentage (pCR) te evalueren van patiënten met resectabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandeld met Tislelizumab in combinatie met TACE en Lenvatinib als neoadjuvante therapie.
- Om het majeure pathologische respons (MPR)-percentage te evalueren van patiënten met resectabel CNLC stadium IIa-IIb HCC, behandeld met Tislelizumab in combinatie met TACE en Lenvatinib als neoadjuvante therapie.
- Om de R0-resectiepercentages te evalueren van patiënten met resectabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandeld met Tislelizumab in combinatie met TACE en Lenvatinib als neoadjuvante therapie.
- Om de algehele overleving (OS) te evalueren van patiënten met reseceerbaar CNLC stadium IIa-IIb HCC, behandeld met Tislelizumab in combinatie met TACE en Lenvatinib als neoadjuvante therapie.
- Om de veiligheid te beoordelen (volgens NCI-CTCAE v5.0) van patiënten met reseceerbare CNLC stadium IIa-IIb HCC die worden behandeld met Tislelizumab in combinatie met TACE en Lenvatinib als neoadjuvante therapie.
Studieontwerp
Dit is een eenarmige, prospectieve, verkennende klinische studie gericht op het onderzoeken van de effectiviteit en veiligheid van Tislelizumab in combinatie met transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en lenvatinib als neoadjuvante therapie bij ongeveer 20 patiënten met reseceerbaar CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulair carcinoom (HCC) die geen voorafgaande behandeling hebben gehad. Patiënten in CNLC stadium IIa moeten aan een van de volgende criteria voldoen: onduidelijke tumormarges, nabijheid van bloedvaten of verdachte restmarges. Het primaire eindpunt van deze studie is de recidiefvrije overleving (RFS), die door de onderzoekers zal worden beoordeeld op basis van de intent-to-treat (ITT) populatiebeoordeling.
Er zal alles in het werk worden gesteld om ervoor te zorgen dat de vereiste tests en procedures zoals beschreven in het protocol volgens plan worden uitgevoerd. Er kunnen zich echter onvoorziene omstandigheden voordoen die buiten de controle van de onderzoekers liggen, waardoor het moeilijk wordt om de vereiste beoordelingen uit te voeren. In dergelijke gevallen zullen de onderzoekers alle noodzakelijke maatregelen nemen om de veiligheid en het welzijn van de deelnemers te garanderen. Als een vereiste beoordeling niet kan worden uitgevoerd zoals gespecificeerd in het protocol, zullen de onderzoekers de redenen voor dit voorval documenteren. Bovendien zullen eventuele onverwachte situaties die zich voordoen onmiddellijk aan het onderzoeksteam worden gemeld.
3.1 Screeningperiode
De onderzoekers schrijven deelnemers in volgens de volgende stappen:
3.1.1 Verkrijg geïnformeerde toestemming met de handtekening van de deelnemer voordat u onderzoeksgerelateerde procedures uitvoert.
3.1.2 De hoofdonderzoeker of het aangewezen personeel, dat de juiste training heeft gevolgd, zal de opname-/uitsluitingscriteria beoordelen om formeel te bepalen of deelnemers in aanmerking komen.
3.2 Behandelingsperiode
Tijdens de behandelingsperiode zullen relevante lichamelijke onderzoeken, laboratoriumtests en het verzamelen van bijwerkingen (AE's) en gelijktijdige medicatie-informatie worden uitgevoerd. Ook het verstrekken, ophalen en inventariseren van medicijnen wordt geregistreerd.
3.2.1 Neoadjuvante fase
- Tislelizumab: 200 mg, intraveneus toegediend op de eerste dag van elke behandelingscyclus. Elke cyclus duurt 3 weken, met in totaal 2 behandelingscycli. De eerste infusie (eerste dag van de eerste cyclus) moet binnen 60 minuten worden voltooid. Als de infusie goed wordt verdragen, kunnen daaropvolgende infusies binnen 30 minuten worden toegediend, gevolgd door een extra patiëntbewakingsperiode van 2 uur.
- Lenvatinib: 8 mg per dosis (voor een gewicht <60 kg) of 12 mg per dosis (voor een gewicht ≥60 kg), eenmaal daags oraal ingenomen tot één week vóór de operatie. De medicatie moet elke dag op hetzelfde vaste tijdstip worden ingenomen, met of zonder voedsel. De tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Als alternatief kan de tablet (zonder deze te openen of te pletten) in een glas worden gemengd met een eetlepel water of appelsap om een suspensie te vormen. Als een dosis wordt gemist en deze niet binnen 12 uur kan worden ingenomen, moet deze worden overgeslagen en moet de volgende dosis op het normale geplande tijdstip worden ingenomen.
- TACE: Er wordt één sessie TACE uitgevoerd op de eerste dag van de neoadjuvante behandeling, binnen de eerste cyclus. In deze studie zal gebruik worden gemaakt van de conventionele TACE (cTACE) techniek.
3.2.2 Chirurgische fase
Na voltooiing van de neoadjuvante behandeling zal de haalbaarheid van een operatie door de onderzoeker worden beoordeeld. Binnen 2-4 weken na de neoadjuvante behandeling zal een operatie worden uitgevoerd voor tumorresectie. De onderzoeker en de afdeling pathologie zullen een beoordeling uitvoeren van de respons op de neoadjuvante behandeling (MPR en pCR).
3.2.3 Postoperatief stadium
Na de laatste behandeling gaan patiënten de follow-up- en veiligheidsmonitoringperiode van de behandeling in. Patiënten die de behandeling stopzetten vanwege ziekteprogressie moeten op hun overleving worden gevolgd. Patiënten die de behandeling stopzetten of het onderzoek verlaten om andere redenen dan ziekteprogressie, zullen elke 12 weken een tumorbeoordeling ondergaan tot ziekteprogressie, overlijden, voltooiing van het onderzoek of ondraaglijke toxiciteit. De onderzoeker kan informatie verzamelen over de overleving van de patiënt (datum van overlijden en doodsoorzaak) en andere antitumorbehandelingen na voltooiing van het onderzoek door telefonische interviews te houden met de patiënt, zijn familieleden of plaatselijke artsen. De details van elke overlevingsfollow-up moeten nauwkeurig worden vastgelegd in de originele medische dossiers. Veiligheidsfollow-up is vereist voor alle patiënten binnen 90 dagen na de laatste behandeling.
- Werkzaamheid en veiligheidsbeoordeling
De ITT-populatie omvat alle ingeschreven patiënten en dient als de primaire analysepopulatie voor de werkzaamheid. De veiligheidspopulatie omvat alle patiënten die ten minste één dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen en zullen worden gebruikt voor veiligheidsanalyses.
4.1 Beoordeling van de werkzaamheid
- Recidiefvrije overleving (RFS): De tijd vanaf de eerste dag van de curatieve operatie tot het terugkeren van de tumor of het overlijden door welke oorzaak dan ook.
- Objective Response Rate (ORR): Het percentage deelnemers met de beste algehele respons (BOR) van volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR), beoordeeld door de onderzoeker volgens RECIST v1.1 tijdens de neoadjuvante fase.
- Pathologisch compleet responspercentage (pCR): Het percentage patiënten dat door de onderzoeker is beoordeeld, na voltooiing van de neoadjuvante behandeling, zonder resterende tumorcellen in de gereseceerde tumor.
- Major Pathological Response Rate (MPR): Het percentage patiënten beoordeeld door de onderzoeker, na voltooiing van de neoadjuvante behandeling, met ≤10% resterende levensvatbare tumorcellen in de gereseceerde tumor.
- R0-resectiepercentage: Het percentage patiënten dat R0-resectie onder alle chirurgische patiënten bereikt.
- Totale overleving (OS): De tijd vanaf het begin van de behandeling tot het overlijden door welke oorzaak dan ook.
4.2 Veiligheidsbeoordeling
De veiligheid zal worden geëvalueerd door het monitoren en registreren van alle bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) in termen van hun incidentie en ernst, geclassificeerd volgens NCI-CTCAE v5.0. Laboratoriumtestresultaten (zoals hematologie, klinische chemie, urineanalyse), vitale functies, ECOG-prestatiestatus en fysieke onderzoeken zullen ook worden gebruikt om de veiligheid te beoordelen. Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om alle veiligheidsgegevens in de veiligheidspopulatie te analyseren.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Zhang Zhibo, PhD
- Telefoonnummer: 008618559853003
- E-mail: wql0211@gmail.com
Studie Locaties
-
-
Fujian
-
Fuzhou, Fujian, China, 350000
- Werving
- The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University
-
Contact:
- Zhang Zhibo, PhD
- Telefoonnummer: 008618559853003
- E-mail: wql0211@gmail.com
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Deelnemers moeten zich vrijwillig inschrijven voor dit onderzoek en een ondertekende geïnformeerde toestemming overleggen.
- Mannelijke of vrouwelijke patiënten tussen de 18 en 75 jaar oud.
- Patiënten met de diagnose hepatocellulair carcinoom (HCC), bevestigd door histopathologie of beeldvorming.
- Stadiëring van Chinese leverkanker van IIa-IIb met hepatocellulair carcinoom dat door de onderzoeker als reseceerbaar wordt beschouwd. Patiënten in het IIa-stadium moeten aan ten minste een van de volgende criteria voldoen: onduidelijke tumormarges, nabijheid van bloedvaten of verdachte restmarges.
- Ten minste één meetbare laesie volgens de richtlijnen van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) (meetbare laesies met CT-scan lange diameter ≥ 10 mm of lymfeklierlaesies met CT-scan korte diameter ≥ 15 mm, en geen voorafgaande lokale behandeling zoals bestraling of cryotherapie).
- Child-Pugh-leverfunctieklasse A.
- Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1.
- Geen voorafgaande systemische behandeling voor HCC.
- Voor HBsAg-positieve patiënten, HBV-DNA < 200.000 IE/ml (106 kopieën/ml) en die routinematige antivirale therapie krijgen.
- Verwachte overleving van minimaal 3 maanden.
Normale belangrijke orgaanfunctie, die aan de volgende criteria voldoet:
- Hematologische criteria:
- Hemoglobine (HB) ≥ 90 g/l;
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (1500/m3);
- Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 109/l.
- Biochemische criteria:
- Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2 × ULN;
- ALT, ALP en AST ≤ 5 × ULN;
- Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule: CrCL (ml/min) = [(140 - leeftijd) × lichaamsgewicht (kg) × F ] / (SCr(mg/dl) × 72). Waarbij F=1 voor mannen en F=0,85 voor vrouwen; SCr=serumcreatinine).
- Stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) ≤ 2,3.
- Bloeddruk (BP) onder controle met maximaal 3 antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk ≤ 150/90 mmHg bij screening, en geen veranderingen in antihypertensieve behandeling binnen één week vóór cyclus 1/dag 1.
- Doppler-echocardiografie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ ondergrens van normaal (50%).
- Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór deelname betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken of een zwangerschapstest (serum of urine) ondergaan, met negatief resultaat, en ermee instemmen de juiste anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de proef en gedurende 8 weken na de laatste dosis experimentele geneesmiddelen. Mannen moeten ermee instemmen passende anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de proef en gedurende 8 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen, of zij moeten een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan.
Uitsluitingscriteria:
- Extrahepatische metastase van primaire leverkanker.
- Diffuse leverkanker met tumorlast ≥ 50% van het levervolume; en/of macrovasculaire invasie van de poortader geclassificeerd als Type IV; en/of tumortrombose van de onderste vena cava.
- Voorafgaande behandeling met gerichte immunotherapiemiddelen, inclusief maar niet beperkt tot anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen 4 (anti-CTLA-4) antilichamen.
- Contra-indicaties voor behandeling met transarteriële chemo-embolisatie (TACE).
- Deelname aan andere geneesmiddelenonderzoeken in de afgelopen vier weken.
- Medische voorgeschiedenis en comorbiditeiten: 1) Actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekten, waaronder een voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie, allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, HIV-positieve voorgeschiedenis of voorgeschiedenis van het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). 2) Ernstige hart- en vaatziekten: myocardiale ischemie of hartinfarct graad II of hoger, slecht gecontroleerde aritmie; NYHA klasse III-IV hartfalen, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% op basis van echocardiografie. 3)Actieve infecties. 4) Bekende allergieën voor componenten van Tislelizumab of Lenvatinib. 5) Geschiedenis van middelenmisbruik, alcoholisme of drugsverslaving.
- Ongeschiktheid zoals bepaald door de onderzoeker.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Neoadjuvante therapiegroep
Deelnemers krijgen een combinatiebehandeling van Tislelizumab, Lenvatinib en Transarteriële Chemo-embolisatie (TACE).
|
De ingeschreven patiënten ondergaan 2 cycli neoadjuvante therapie, waarbij elke cyclus bestaat uit een behandeling van elke 3 weken.
Op de eerste dag van de eerste behandelingscyclus wordt conventionele transarteriële chemo-embolisatie (TACE) uitgevoerd en wordt gelijktijdig een intraveneuze infusie van tislelizumab in een dosis van 200 mg gegeven, gevolgd door orale toediening van lenvatinib in een dosis van 8/12 mg eenmaal daags.
Op de eerste dag van de tweede cyclus wordt tislelizumab opnieuw intraveneus toegediend in een dosis van 200 mg, TACE wordt niet herhaald en de behandeling met lenvatinib wordt voortgezet.
Binnen 2-4 weken na voltooiing van de neoadjuvante therapie evalueert de onderzoeker de geschiktheid van de tumor voor chirurgische resectie op basis van een uitgebreide beoordeling van de beeldvormingsresultaten.
Vervolgens ondergaan de in aanmerking komende patiënten een tumorresectieoperatie, gevolgd door follow-up voor overlevings- en veiligheidsmonitoring.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
recidiefvrije overleving (RFS)
Tijdsspanne: tot 36 maanden
|
De periode vanaf de eerste dag van de curatieve operatie tot het terugkeren van de tumor of het overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
tot 36 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: 10 weken
|
Het percentage deelnemers dat door de onderzoekers is beoordeeld op basis van de RECIST v1.1-criteria en dat tijdens de neoadjuvante behandelingsperiode een beste algehele respons (BOR) van volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) bereikt.
|
10 weken
|
|
Pathologisch compleet responspercentage (pCR)
Tijdsspanne: 10 weken
|
Het percentage patiënten dat door de onderzoekers is geëvalueerd na voltooiing van de neoadjuvante behandeling en bij wie geen resterende tumorcellen in de gereseceerde tumor aanwezig zijn.
|
10 weken
|
|
Major Pathologisch Responspercentage (MPR)
Tijdsspanne: 10 weken
|
Het percentage patiënten dat door de onderzoekers is beoordeeld na voltooiing van de neoadjuvante behandeling en bij wie resterende levensvatbare tumorcellen van ≤10% in de gereseceerde tumor aanwezig zijn.
|
10 weken
|
|
R0 Resectiepercentage
Tijdsspanne: 10 weken
|
Het percentage patiënten dat R0-resectie onder alle chirurgische patiënten bereikt.
|
10 weken
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: tot 36 maanden
|
De tijd vanaf het begin van de behandeling tot het overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
tot 36 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Zhang Zhibo, PhD, First Affiliated Hospital of Fujian Medical University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- MRCTA.ECFAH of FMU[2023]405
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .