Un estudio clínico de tislelizumab combinado con TACE y lenvatinib en el tratamiento neoadyuvante del CHC resecable

1. Fondo

   El cáncer primario de hígado es una de las neoplasias malignas más comunes en todo el mundo y ocupa el sexto lugar en términos de incidencia y el tercer lugar en términos de mortalidad relacionada con el cáncer. El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tipo predominante de cáncer primario de hígado y representa entre el 85% y el 90% de los casos. Las opciones de tratamiento para el CHC incluyen hepatectomía, trasplante, terapia de ablación local, quimioembolización transarterial (TACE), radioterapia y terapia sistémica. Actualmente, la hepatectomía es el tratamiento preferido para el CHC, pero la tasa de recurrencia a cinco años después de la cirugía es alta y la tasa de supervivencia general para el CHC en etapa temprana es relativamente baja. Por lo tanto, mejorar el pronóstico del CHC es de suma importancia.

   En los últimos años, ha habido una exploración cada vez mayor de los tratamientos quirúrgicos para el CHC, incluida la terapia neoadyuvante y la terapia adyuvante, para aumentar la tasa de resección R0, reducir las metástasis a distancia y disminuir el riesgo de recurrencia posoperatoria. La terapia neoadyuvante para el CHC se refiere a intervenciones como radioterapia preoperatoria, terapia intervencionista, terapia dirigida, inmunoterapia y embolización de la vena porta (PVE) administradas a pacientes con CHC resecable que tienen un alto riesgo de recurrencia. Estas intervenciones tienen como objetivo reducir la inflamación del hígado, reducir los tumores y eliminar las microlesiones en etapa temprana, mejorando así la tasa de resección curativa y la tasa de supervivencia general.

   Sin embargo, hay investigaciones limitadas que respalden la terapia neoadyuvante para el CHC y su papel en el tratamiento del CHC aún no está claro. La terapia neoadyuvante ha demostrado eficacia preliminar en varios tipos de cáncer, como el aumento de las tasas de resección y la preservación de la función del esfínter en el cáncer colorrectal, demostrando efectos significativos en el cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa temprana y el melanoma maligno avanzado, y mostrándose prometedora en el cáncer de páncreas resecable con alta -factores de riesgo. Las exploraciones anteriores de la terapia neoadyuvante para el CHC han incluido quimioterapia de la arteria hepática, radioterapia y terapia sistémica.

   Con la aparición de la inmunoterapia y su prometedora eficacia en el cáncer de hígado avanzado, se han llevado a cabo investigaciones sobre la inmunoterapia como tratamiento neoadyuvante. Los estudios han demostrado que el tratamiento neoadyuvante con inmunoterapia en el cáncer de hígado resecable ha logrado una necrosis tumoral significativa y respuestas patológicas completas. Sin embargo, los ensayos clínicos actuales no han llegado a conclusiones definitivas y el papel de la terapia neoadyuvante en pacientes con CHC resecable sigue siendo controvertido. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de Tislelizumab en combinación con quimioembolización transarterial (TACE) y lenvatinib como terapia neoadyuvante para pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) en estadio IIa-IIb del CNLC resecable, con el objetivo de proporcionar una mejor estrategia de tratamiento. para mejorar los resultados de supervivencia de estos pacientes.

2. Objetivos del estudio

   2.1 Objetivo principal:

   - Evaluar la supervivencia libre de recurrencia (SLR) de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) en estadio IIa-IIb CNLC resecable tratado con Tislelizumab en combinación con quimioembolización transarterial (TACE) y lenvatinib como terapia neoadyuvante.

   2.2 Objetivos secundarios:

   • Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de pacientes con CHC resecable en estadio IIa-IIb del CNLC tratados con tislelizumab en combinación con TACE y lenvatinib como terapia neoadyuvante.
   • Evaluar la tasa de respuesta patológica completa (pCR) de pacientes con CHC resecable en estadio IIa-IIb del CNLC tratados con tislelizumab en combinación con TACE y lenvatinib como terapia neoadyuvante.
   • Evaluar la tasa de respuesta patológica mayor (MPR) de pacientes con CHC resecable en estadio IIa-IIb del CNLC tratados con tislelizumab en combinación con TACE y lenvatinib como terapia neoadyuvante.
   • Evaluar las tasas de resección R0 de pacientes con CHC resecable en estadio IIa-IIb del CNLC tratados con tislelizumab en combinación con TACE y lenvatinib como terapia neoadyuvante.
   • Evaluar la supervivencia general (SG) de pacientes con CHC resecable en estadio IIa-IIb del CNLC tratados con tislelizumab en combinación con TACE y lenvatinib como terapia neoadyuvante.
   • Evaluar la seguridad (según NCI-CTCAE v5.0) de pacientes con CHC resecable en estadio IIa-IIb del CNLC tratados con tislelizumab en combinación con TACE y lenvatinib como terapia neoadyuvante.

3. Diseño del estudio

   Este es un ensayo clínico exploratorio, prospectivo y de un solo grupo destinado a investigar la eficacia y seguridad de Tislelizumab combinado con quimioembolización transarterial (TACE) y lenvatinib como terapia neoadyuvante en aproximadamente 20 pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) resecable en estadio IIa-IIb del CNLC que no han recibido ningún tratamiento previo. Los pacientes en estadio IIa del CNLC deben cumplir uno de los siguientes criterios: márgenes tumorales poco claros, proximidad a vasos sanguíneos o márgenes residuales sospechosos. El criterio de valoración principal de este estudio es la supervivencia libre de recurrencia (SLR), que será evaluada por los investigadores según la evaluación de la población por intención de tratar (ITT).

   Se hará todo lo posible para garantizar que las pruebas y procedimientos requeridos descritos en el protocolo se realicen de acuerdo con el plan. Sin embargo, pueden surgir circunstancias imprevistas que escapan al control de los investigadores, dificultando la realización de las evaluaciones requeridas. En tales casos, los investigadores tomarán todas las medidas necesarias para garantizar la seguridad y el bienestar de los participantes. Si no se puede realizar una evaluación requerida como se especifica en el protocolo, los investigadores documentarán los motivos de este hecho. Además, cualquier situación inesperada que ocurra se informará de inmediato al equipo de investigación.

   3.1 Período de evaluación

   Los investigadores inscribirán a los participantes de acuerdo con los siguientes pasos:

   3.1.1 Obtener el consentimiento informado con la firma del participante antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

   3.1.2 El investigador principal o el personal designado, que haya recibido la capacitación adecuada, revisará los criterios de inclusión/exclusión para determinar formalmente la elegibilidad de los participantes.

   3.2 Período de tratamiento

   Durante el período de tratamiento, se realizarán exámenes físicos, pruebas de laboratorio y recopilación de eventos adversos (EA) e información sobre medicamentos concomitantes. También se registrará la dispensación, recuperación e inventario de medicamentos.

   3.2.1 Etapa neoadyuvante

   • Tislelizumab: 200 mg, administrados por vía intravenosa el primer día de cada ciclo de tratamiento. Cada ciclo tiene una duración de 3 semanas, con un total de 2 ciclos de tratamiento. La infusión inicial (primer día del primer ciclo) debe completarse en 60 minutos. Si la infusión se tolera bien, se pueden administrar infusiones posteriores en un plazo de 30 minutos, seguidas de un período adicional de seguimiento del paciente de 2 horas.
   • Lenvatinib: 8 mg por dosis (para peso <60 kg) o 12 mg por dosis (para peso ≥60 kg), por vía oral una vez al día hasta una semana antes de la cirugía. El medicamento debe tomarse a la misma hora fija todos los días, con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros. Alternativamente, la tableta (sin abrirla ni triturarla) se puede mezclar con una cucharada de agua o jugo de manzana en un vaso para formar una suspensión. Si se omite una dosis y no se puede tomar dentro de las 12 horas, se debe omitir y la siguiente dosis se debe tomar a la hora habitual.
   • TACE: Se realizará una sesión de TACE el primer día del tratamiento neoadyuvante, dentro del primer ciclo. En este estudio se utilizará la técnica convencional TACE (cTACE).

   3.2.2 Etapa quirúrgica

   Después de completar el tratamiento neoadyuvante, el investigador evaluará la viabilidad de la cirugía. La cirugía se realizará para la resección del tumor dentro de 2 a 4 semanas después del tratamiento neoadyuvante. El investigador y el departamento de patología realizarán una evaluación de la respuesta al tratamiento neoadyuvante (MPR y pCR).

   3.2.3 Etapa posoperatoria

   Después del tratamiento final, los pacientes ingresarán al período de seguimiento del tratamiento y monitoreo de seguridad. Los pacientes que interrumpen el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad deben seguir siendo objeto de seguimiento para determinar su supervivencia. Los pacientes que interrumpan el tratamiento o abandonen el estudio por motivos distintos a la progresión de la enfermedad se someterán a una evaluación del tumor cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad, la muerte, la finalización del estudio o una toxicidad intolerable. El investigador puede recopilar información sobre la supervivencia del paciente (fecha de muerte y causa de muerte) y otros tratamientos antitumorales después de completar el estudio mediante la realización de entrevistas telefónicas con el paciente, sus familiares o médicos locales. Los detalles de cada seguimiento de supervivencia deben registrarse con precisión en los registros médicos originales. Se requiere un seguimiento de seguridad para todos los pacientes dentro de los 90 días posteriores al último tratamiento.

4. Evaluación de eficacia y seguridad

La población ITT incluye a todos los pacientes inscritos y sirve como población de análisis principal para determinar la eficacia. La población de seguridad incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de los medicamentos en investigación y se utilizarán para el análisis de seguridad.

4.1 Evaluación de la eficacia

• Supervivencia libre de recurrencia (SRF): el tiempo desde el primer día de la cirugía curativa hasta la recurrencia del tumor o la muerte por cualquier causa.
• Tasa de respuesta objetiva (ORR): la proporción de participantes con la mejor respuesta general (BOR) de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) evaluada por el investigador según RECIST v1.1 durante la etapa neoadyuvante.
• Tasa de respuesta patológica completa (pCR): la proporción de pacientes evaluados por el investigador, después de completar el tratamiento neoadyuvante, sin células tumorales residuales en el tumor resecado.
• Tasa de respuesta patológica mayor (MPR): la proporción de pacientes evaluados por el investigador, después de completar el tratamiento neoadyuvante, con ≤10 % de células tumorales viables residuales en el tumor resecado.
• Tasa de resección R0: proporción de pacientes que lograron la resección R0 entre todos los pacientes quirúrgicos.
• Supervivencia global (OS): el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa.

4.2 Evaluación de seguridad

La seguridad se evaluará mediante el seguimiento y registro de todos los eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (AAG) en términos de su incidencia y gravedad, clasificados según NCI-CTCAE v5.0. Los resultados de las pruebas de laboratorio (como hematología, química clínica, análisis de orina), signos vitales, estado funcional ECOG y exámenes físicos también se utilizarán para evaluar la seguridad. Se utilizarán estadísticas descriptivas para analizar todos los datos de seguridad en la población de seguridad.