En klinisk studie av Tislelizumab kombinerat med TACE och Lenvatinib vid neoadjuvant behandling av resektabelt HCC

1. Bakgrund

   Primär levercancer är en av de vanligaste maligniteterna i världen, på sjätte plats när det gäller incidens och tredje när det gäller cancerrelaterad dödlighet. Hepatocellulärt karcinom (HCC) är den dominerande typen av primär levercancer, som står för 85%-90% av fallen. Behandlingsalternativ för HCC inkluderar hepatektomi, transplantation, lokal ablationsterapi, transarteriell kemoembolisering (TACE), strålbehandling och systemisk terapi. Hepatektomi är för närvarande den föredragna behandlingen för HCC, men den femåriga återfallsfrekvensen efter operation är hög, och den totala överlevnaden för HCC i tidigt stadium är relativt låg. Därför är det av yttersta vikt att förbättra prognosen för HCC.

   Under de senaste åren har det skett en ökande utforskning av kirurgiska behandlingar för HCC, inklusive neoadjuvant terapi och adjuvant terapi, för att öka R0-resektionsfrekvensen, minska fjärrmetastaser och minska risken för postoperativt återfall. Neoadjuvant terapi för HCC avser interventioner som preoperativ strålbehandling, interventionell terapi, riktad terapi, immunterapi och portal venemboli (PVE) som ges till patienter med resektabel HCC som har hög risk för återfall. Dessa ingrepp syftar till att minska leverinflammation, krympa tumörer och eliminera mikrolesioner i tidigt skede, och därigenom förbättra den kurativa resektionsfrekvensen och den totala överlevnaden.

   Det finns dock begränsad forskning som stöder neoadjuvant terapi för HCC, och dess roll i HCC-behandling är fortfarande oklar. Neoadjuvant terapi har visat preliminär effekt vid olika cancerformer, såsom att öka resektionsfrekvensen och bevara sfinkterfunktionen vid kolorektal cancer, visa signifikanta effekter i tidigt stadium av icke-småcellig lungcancer och avancerad malignt melanom, och visat lovande vid resektabel pankreascancer med hög -riskfaktorer. Tidigare undersökningar av neoadjuvant terapi för HCC har inkluderat leverartärkemoterapi, strålbehandling och systemisk terapi.

   Med framväxten av immunterapi och dess lovande effekt vid avancerad levercancer har forskning bedrivits om immunterapi som en neoadjuvant behandling. Studier har visat att neoadjuvant behandling med immunterapi vid resektabel levercancer har uppnått betydande tumörnekros och fullständiga patologiska svar. Men nuvarande kliniska prövningar har inte nått definitiva slutsatser, och rollen av neoadjuvant terapi hos patienter med resektabel HCC är fortfarande kontroversiell. Därför syftar denna studie till att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Tislelizumab i kombination med transarteriell kemoembolisering (TACE) och Lenvatinib som neoadjuvant terapi för patienter med resektabelt CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulärt karcinom (HCC), med målet att tillhandahålla en bättre behandlingsstrategi för att förbättra överlevnadsresultaten för dessa patienter.

2. Studiemål

   2.1 Primärt mål:

   - Att utvärdera den återfallsfria överlevnaden (RFS) hos patienter med resektabelt CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulärt karcinom (HCC) behandlade med Tislelizumab i kombination med transarteriell kemoembolisering (TACE) och Lenvatinib som neoadjuvant terapi.

   2.2 Sekundära mål:

   • Att utvärdera den objektiva responsfrekvensen (ORR) hos patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlade med Tislelizumab i kombination med TACE och Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • För att utvärdera den patologiska fullständiga responsen (pCR) hos patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlade med Tislelizumab i kombination med TACE och Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • För att utvärdera den största patologiska responsen (MPR) hos patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlade med Tislelizumab i kombination med TACE och Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • För att utvärdera R0-resektionsfrekvensen för patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlade med Tislelizumab i kombination med TACE och Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • För att utvärdera den totala överlevnaden (OS) för patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlade med Tislelizumab i kombination med TACE och Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • Att bedöma säkerheten (enligt NCI-CTCAE v5.0) för patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC som behandlats med Tislelizumab i kombination med TACE och Lenvatinib som neoadjuvant terapi.

3. Studera design

   Detta är en enarmad, prospektiv, explorativ klinisk prövning som syftar till att undersöka effektiviteten och säkerheten av Tislelizumab i kombination med transarteriell kemoembolisering (TACE) och Lenvatinib som neoadjuvant terapi hos cirka 20 patienter med resektabelt CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulärt karcinom (HCC) inte fått någon tidigare behandling. Patienter i CNLC stadium IIa måste uppfylla något av följande kriterier: oklara tumörmarginaler, närhet till blodkärl eller misstänkta kvarvarande marginaler. Det primära effektmåttet för denna studie är recidivfri överlevnad (RFS), som kommer att bedömas av utredarna baserat på intention-to-treat (ITT) populationsbedömning.

   Alla ansträngningar kommer att göras för att säkerställa att de erforderliga testerna och procedurerna som beskrivs i protokollet genomförs enligt plan. Det kan dock uppstå oförutsedda omständigheter som ligger utanför utredarnas kontroll, vilket gör det svårt att göra de bedömningar som krävs. I sådana fall kommer utredarna att vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa deltagarnas säkerhet och välbefinnande. Om en erforderlig bedömning inte kan utföras enligt protokollet kommer utredarna att dokumentera orsakerna till detta. Dessutom kommer alla oväntade situationer som inträffar omedelbart att rapporteras till forskargruppen.

   3.1 Visningsperiod

   Utredarna kommer att registrera deltagare enligt följande steg:

   3.1.1 Skaffa informerat samtycke med deltagarens underskrift innan du utför några studierelaterade procedurer.

   3.1.2 Huvudutredaren eller utsedd personal, som har genomgått lämplig utbildning, kommer att se över kriterierna för inkludering/uteslutning för att formellt fastställa deltagarnas behörighet.

   3.2 Behandlingsperiod

   Under behandlingsperioden kommer relevanta fysiska undersökningar, laboratorietester och insamling av biverkningar (AE) och samtidig medicinering att genomföras. Dispensering, hämtning och inventering av mediciner kommer också att registreras.

   3.2.1 Neoadjuvant stadium

   • Tislelizumab: 200 mg, administrerat intravenöst den första dagen av varje behandlingscykel. Varje cykel varar i 3 veckor, med totalt 2 behandlingscykler. Den initiala infusionen (första dagen av den första cykeln) ska slutföras inom 60 minuter. Om infusionen tolereras väl kan efterföljande infusioner administreras inom 30 minuter, följt av ytterligare 2 timmars patientövervakningsperiod.
   • Lenvatinib: 8 mg per dos (för vikt <60 kg) eller 12 mg per dos (för vikt ≥60 kg), oralt en gång dagligen fram till en vecka före operationen. Läkemedlet ska tas vid samma bestämda tidpunkt varje dag, med eller utan mat. Tabletterna ska sväljas hela. Alternativt kan tabletten (utan att öppna eller krossa den) blandas med en matsked vatten eller äppeljuice i ett glas för att bilda en suspension. Om en dos glöms bort och inte kan tas inom 12 timmar, ska den hoppas över och nästa dos ska tas vid den ordinarie schemalagda tiden.
   • TACE: En session med TACE kommer att utföras den första dagen av den neoadjuvanta behandlingen, inom den första cykeln. Den konventionella TACE (cTACE) tekniken kommer att användas i denna studie.

   3.2.2 Kirurgiskt stadium

   Efter avslutad neoadjuvant behandling kommer möjligheten av operation att bedömas av utredaren. Operation kommer att utföras för tumörresektion inom 2-4 veckor efter den neoadjuvanta behandlingen. Utredaren och patologiavdelningen kommer att göra en bedömning av neoadjuvant behandlingssvar (MPR och pCR).

   3.2.3 Postoperativt skede

   Efter den sista behandlingen kommer patienterna in i behandlingsuppföljnings- och säkerhetsövervakningsperioden. Patienter som avbryter behandlingen på grund av sjukdomsprogression bör fortsätta att följas upp för sin överlevnad. Patienter som avbryter behandlingen eller lämnar studien av andra skäl än sjukdomsprogression kommer att genomgå tumörutvärdering var 12:e vecka tills sjukdomsprogression, dödsfall, studiens slutförande eller oacceptabla toxicitet. Utredaren kan samla in information om patientens överlevnad (dödsdatum och dödsorsak) och andra antitumörbehandlingar efter avslutad studie genom att genomföra telefonintervjuer med patienten, deras familjemedlemmar eller lokala läkare. Detaljerna för varje överlevnadsuppföljning bör noggrant registreras i de ursprungliga medicinska journalerna. Säkerhetsuppföljning krävs för alla patienter inom 90 dagar efter sista behandlingen.

4. Effekt- och säkerhetsbedömning

ITT-populationen inkluderar alla inskrivna patienter och fungerar som den primära analyspopulationen för effekt. Säkerhetspopulationen inkluderar alla patienter som fått minst en dos av de prövningsläkemedel och kommer att användas för säkerhetsanalys.

4.1 Effektivitetsbedömning

• Återfallsfri överlevnad (RFS): Tiden från den första dagen av kurativ kirurgi till tumörrecidiv eller död av någon orsak.
• Objective Response Rate (ORR): Andelen deltagare med det bästa övergripande svaret (BOR) av fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) bedömd av utredaren enligt RECIST v1.1 under det neoadjuvanta stadiet.
• Pathological Complete Response Rate (pCR): Andelen patienter som utvärderades av utredaren, efter avslutad neoadjuvant behandling, utan kvarvarande tumörceller i den resekerade tumören.
• Major Pathological Response Rate (MPR): Andelen patienter som utvärderades av utredaren, efter avslutad neoadjuvant behandling, med ≤10 % kvarvarande livskraftiga tumörceller i den resekerade tumören.
• R0-resektionsfrekvens: Andelen patienter som uppnår R0-resektion bland alla kirurgiska patienter.
• Total överlevnad (OS): Tiden från behandlingsstart till dödsfall oavsett orsak.

4.2 Säkerhetsbedömning

Säkerheten kommer att utvärderas genom att övervaka och registrera alla biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) i termer av deras incidens och svårighetsgrad, graderade enligt NCI-CTCAE v5.0. Laboratorietestresultat (som hematologi, klinisk kemi, urinanalys), vitala tecken, ECOG-prestandastatus och fysiska undersökningar kommer också att användas för att bedöma säkerheten. Beskrivande statistik kommer att användas för att analysera alla säkerhetsdata i säkerhetspopulationen.