Klinická studie tislelizumabu v kombinaci s TACE a lenvatinibem v neoadjuvantní léčbě resekovatelného HCC

1. Pozadí

   Primární rakovina jater je celosvětově jednou z nejčastějších malignit, je na šestém místě z hlediska incidence a na třetím místě z hlediska mortality související s rakovinou. Hepatocelulární karcinom (HCC) je převládajícím typem primární rakoviny jater, tvořící 85 až 90 % případů. Možnosti léčby HCC zahrnují hepatektomii, transplantaci, lokální ablační terapii, transarteriální chemoembolizaci (TACE), radiační terapii a systémovou terapii. Hepatektomie je v současné době preferovanou léčbou HCC, ale pětiletá míra recidivy po operaci je vysoká a celková míra přežití v časném stadiu HCC je relativně nízká. Zlepšení prognózy HCC je proto nanejvýš důležité.

   V posledních letech se stále více zkoumají chirurgické způsoby léčby HCC, včetně neoadjuvantní terapie a adjuvantní terapie, s cílem zvýšit rychlost resekce R0, snížit vzdálené metastázy a snížit riziko pooperační recidivy. Neoadjuvantní terapie HCC se týká intervencí, jako je předoperační radioterapie, intervenční terapie, cílená terapie, imunoterapie a embolizace portální žíly (PVE) podávaná pacientům s resekabilním HCC, kteří mají vysoké riziko recidivy. Cílem těchto intervencí je snížit zánět jater, zmenšit nádory a odstranit mikroléze v raném stádiu, čímž se zlepší míra kurativní resekce a celková míra přežití.

   Existuje však omezený výzkum podporující neoadjuvantní terapii HCC a její role v léčbě HCC zůstává nejasná. Neoadjuvantní terapie prokázala předběžnou účinnost u různých druhů rakoviny, jako je zvýšení míry resekce a zachování funkce svěrače u kolorektálního karcinomu, prokázala významné účinky u raného stadia nemalobuněčného karcinomu plic a pokročilého maligního melanomu a byla slibná u resekovatelného karcinomu slinivky břišní s vysokým -rizikové faktory. Předchozí výzkumy neoadjuvantní terapie HCC zahrnovaly chemoterapii jaterních arterií, radiační terapii a systémovou terapii.

   Se vznikem imunoterapie a její slibnou účinností u pokročilého karcinomu jater byl proveden výzkum imunoterapie jako neoadjuvantní léčby. Studie ukázaly, že neoadjuvantní léčba imunoterapií u resekabilního karcinomu jater dosáhla významné nádorové nekrózy a kompletních patologických odpovědí. Současné klinické studie však nedospěly k definitivním závěrům a role neoadjuvantní terapie u pacientů s resekabilním HCC zůstává kontroverzní. Tato studie si proto klade za cíl vyhodnotit účinnost a bezpečnost Tislelizumabu v kombinaci s transarteriální chemoembolizací (TACE) a lenvatinibem jako neoadjuvantní terapií u pacientů s resekabilním CNLC stadia IIa-IIb hepatocelulárního karcinomu (HCC) s cílem poskytnout lepší léčebnou strategii zlepšit výsledky přežití těchto pacientů.

2. Cíle studia

   2.1 Primární cíl:

   - Zhodnotit přežití bez recidivy (RFS) pacientů s resekabilním CNLC stadia IIa-IIb hepatocelulárního karcinomu (HCC) léčených Tislelizumabem v kombinaci s transarteriální chemoembolizací (TACE) a lenvatinibem jako neoadjuvantní terapií.

   2.2 Sekundární cíle:

   • Zhodnotit míru objektivní odpovědi (ORR) pacientů s resekabilním CNLC stadia IIa-IIb HCC léčených Tislelizumabem v kombinaci s TACE a lenvatinibem jako neoadjuvantní léčbou.
   • Zhodnotit míru patologické kompletní odpovědi (pCR) u pacientů s resekabilním CNLC stadia IIa-IIb HCC léčených tislelizumabem v kombinaci s TACE a lenvatinibem jako neoadjuvantní terapií.
   • Zhodnotit míru velké patologické odpovědi (MPR) u pacientů s resekabilním CNLC stadia IIa-IIb HCC léčených tislelizumabem v kombinaci s TACE a lenvatinibem jako neoadjuvantní terapií.
   • Vyhodnotit míru resekce R0 u pacientů s resekabilním CNLC stadia IIa-IIb HCC léčených tislelizumabem v kombinaci s TACE a lenvatinibem jako neoadjuvantní léčbou.
   • Zhodnotit celkové přežití (OS) pacientů s resekabilním CNLC stadia IIa-IIb HCC léčených Tislelizumabem v kombinaci s TACE a lenvatinibem jako neoadjuvantní léčbou.
   • Posoudit bezpečnost (podle NCI-CTCAE v5.0) pacientů s resekabilním CNLC stadia IIa-IIb HCC léčených Tislelizumabem v kombinaci s TACE a lenvatinibem jako neoadjuvantní léčbou.

3. Studovat design

   Toto je jednoramenná, prospektivní, průzkumná klinická studie zaměřená na zkoumání účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu v kombinaci s transarteriální chemoembolizací (TACE) a lenvatinibem jako neoadjuvantní terapií u přibližně 20 pacientů s resekabilním CNLC stadia IIa-IIb hepatocelulárního karcinomu (HCC), kteří nedostali žádnou předchozí léčbu. Pacienti ve stadiu CNLC IIa musí splňovat jedno z následujících kritérií: nejasné okraje nádoru, blízkost krevních cév nebo podezřelé reziduální okraje. Primárním cílovým parametrem této studie je přežití bez recidivy (RFS), které bude hodnoceno výzkumnými pracovníky na základě hodnocení populace podle záměru léčby (ITT).

   Bude vynaloženo veškeré úsilí k zajištění toho, aby požadované testy a postupy uvedené v protokolu byly prováděny podle plánu. Mohou však nastat nepředvídatelné okolnosti, které jsou mimo kontrolu vyšetřovatelů, což ztěžuje provedení požadovaných posouzení. V takových případech vyšetřovatelé přijmou veškerá nezbytná opatření k zajištění bezpečnosti a pohody účastníků. Pokud požadované hodnocení nelze provést, jak je uvedeno v protokolu, zkoušející zdokumentují důvody tohoto jevu. Kromě toho budou všechny neočekávané situace, které nastanou, okamžitě hlášeny výzkumnému týmu.

   3.1 Období prověřování

   Vyšetřovatelé zaregistrují účastníky podle následujících kroků:

   3.1.1 Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií získejte informovaný souhlas s podpisem účastníka.

   3.1.2 Hlavní zkoušející nebo určení pracovníci, kteří prošli odpovídajícím školením, přezkoumá kritéria pro zařazení/vyloučení, aby formálně určili způsobilost účastníků.

   3.2 Doba léčby

   Během léčebného období budou prováděna příslušná fyzikální vyšetření, laboratorní testy a shromažďování informací o nežádoucích účincích (AE) a doprovodné medikaci. Zaznamenává se také výdej, odběr a inventura léků.

   3.2.1 Neoadjuvantní stadium

   • Tislelizumab: 200 mg, podáno intravenózně první den každého léčebného cyklu. Každý cyklus trvá 3 týdny, celkem tedy 2 léčebné cykly. Počáteční infuze (první den prvního cyklu) by měla být dokončena do 60 minut. Pokud je infuze dobře snášena, další infuze mohou být podány do 30 minut, po nichž následuje další 2hodinové sledování pacienta.
   • Lenvatinib: 8 mg na dávku (pro tělesnou hmotnost < 60 kg) nebo 12 mg na dávku (pro tělesnou hmotnost ≥ 60 kg), užívané perorálně jednou denně až jeden týden před operací. Lék by měl být užíván každý den ve stejnou stanovenou dobu, s jídlem nebo bez jídla. Tablety se polykají celé. Alternativně lze tabletu (bez otevření nebo drcení) smíchat s jednou polévkovou lžící vody nebo jablečné šťávy ve sklenici za vzniku suspenze. Pokud dojde k vynechání dávky a nelze ji užít do 12 hodin, je třeba ji vynechat a další dávku užít v pravidelném plánovaném čase.
   • TACE: Jedno sezení TACE bude provedeno první den neoadjuvantní léčby, v rámci prvního cyklu. V této studii bude použita konvenční technika TACE (cTACE).

   3.2.2 Chirurgické stadium

   Po dokončení neoadjuvantní léčby bude zkoušejícím posouzena proveditelnost operace. Operace k resekci tumoru bude provedena během 2-4 týdnů po neoadjuvantní léčbě. Zkoušející a patologické oddělení provede posouzení odpovědi na neoadjuvantní léčbu (MPR a pCR).

   3.2.3 Pooperační stadium

   Po konečné léčbě pacienti vstoupí do období sledování léčby a sledování bezpečnosti. Pacienti, kteří přeruší léčbu z důvodu progrese onemocnění, by měli být nadále sledováni, aby přežili. Pacienti, kteří přeruší léčbu nebo opustí studii z jiných důvodů, než je progrese onemocnění, podstoupí hodnocení nádoru každých 12 týdnů až do progrese onemocnění, smrti, dokončení studie nebo netolerovatelné toxicity. Zkoušející může shromažďovat informace o přežití pacienta (datum smrti a příčina smrti) a další protinádorové léčbě po dokončení studie provedením telefonických rozhovorů s pacientem, jeho rodinnými příslušníky nebo místními lékaři. Podrobnosti o každém sledování přežití by měly být přesně zaznamenány v původních lékařských záznamech. Bezpečnostní sledování je vyžadováno u všech pacientů do 90 dnů po poslední léčbě.

4. Hodnocení účinnosti a bezpečnosti

Populace ITT zahrnuje všechny zařazené pacienty a slouží jako primární populace pro analýzu účinnosti. Bezpečnostní populace zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnocených léků a budou použity pro analýzu bezpečnosti.

4.1 Hodnocení účinnosti

• Přežití bez recidivy (RFS): Doba od prvního dne kurativního chirurgického zákroku do recidivy nádoru nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
• Míra objektivní odpovědi (ORR): Podíl účastníků s nejlepší celkovou odpovědí (BOR) kompletní odpovědi (CR) nebo částečnou odpovědí (PR) hodnocenou zkoušejícím podle RECIST v1.1 během neoadjuvantní fáze.
• Patologická úplná odezva (pCR): Podíl pacientů hodnocených zkoušejícím po dokončení neoadjuvantní léčby, bez reziduálních nádorových buněk v resekovaném nádoru.
• Míra velké patologické odpovědi (MPR): Podíl pacientů hodnocených zkoušejícím po dokončení neoadjuvantní léčby s ≤10 % reziduálních životaschopných nádorových buněk v resekovaném nádoru.
• R0 resekce: Podíl pacientů, kteří dosáhli R0 resekce, mezi všemi chirurgickými pacienty.
• Celkové přežití (OS): Doba od zahájení léčby do smrti z jakékoli příčiny.

4.2 Posouzení bezpečnosti

Bezpečnost bude hodnocena sledováním a zaznamenáváním všech nežádoucích příhod (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAE) z hlediska jejich výskytu a závažnosti, odstupňovaných podle NCI-CTCAE v5.0. K posouzení bezpečnosti budou také použity výsledky laboratorních testů (jako je hematologie, klinická chemie, analýza moči), vitální funkce, výkonnostní stav ECOG a fyzikální vyšetření. K analýze všech údajů o bezpečnosti v bezpečnostní populaci budou použity popisné statistiky.