Uno studio clinico su tislelizumab combinato con TACE e lenvatinib nel trattamento neoadiuvante dell'HCC resecabile

1. Sfondo

   Il cancro al fegato primario è una delle neoplasie più comuni a livello mondiale, classificandosi al sesto posto in termini di incidenza e al terzo in termini di mortalità correlata al cancro. Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il tipo predominante di cancro primario del fegato, rappresentando l'85%-90% dei casi. Le opzioni terapeutiche per l'HCC comprendono l'epatectomia, il trapianto, la terapia di ablazione locale, la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), la radioterapia e la terapia sistemica. L’epatectomia è attualmente il trattamento preferito per l’HCC, ma il tasso di recidiva a cinque anni dopo l’intervento chirurgico è elevato e il tasso di sopravvivenza globale per l’HCC in stadio iniziale è relativamente basso. Pertanto, migliorare la prognosi dell’HCC è della massima importanza.

   Negli ultimi anni, vi è stata una crescente esplorazione di trattamenti chirurgici per l’HCC, inclusa la terapia neoadiuvante e la terapia adiuvante, per aumentare il tasso di resezione R0, ridurre le metastasi a distanza e ridurre il rischio di recidiva postoperatoria. La terapia neoadiuvante per l'HCC si riferisce a interventi quali radioterapia preoperatoria, terapia interventistica, terapia mirata, immunoterapia ed embolizzazione della vena porta (PVE) somministrati a pazienti con HCC resecabile che presentano un alto rischio di recidiva. Questi interventi mirano a ridurre l’infiammazione del fegato, ridurre le dimensioni dei tumori ed eliminare le microlesioni allo stadio iniziale, migliorando così il tasso di resezione curativa e il tasso di sopravvivenza globale.

   Tuttavia, la ricerca a supporto della terapia neoadiuvante per l’HCC è limitata e il suo ruolo nel trattamento dell’HCC rimane poco chiaro. La terapia neoadiuvante ha mostrato un'efficacia preliminare in vari tumori, come l'aumento dei tassi di resezione e la preservazione della funzione dello sfintere nel cancro del colon-retto, dimostrando effetti significativi nel cancro del polmone non a piccole cellule in stadio iniziale e nel melanoma maligno avanzato e mostrando risultati promettenti nel cancro del pancreas resecabile con elevata -fattori di rischio. Precedenti esplorazioni della terapia neoadiuvante per l'HCC hanno incluso la chemioterapia dell'arteria epatica, la radioterapia e la terapia sistemica.

   Con l’emergere dell’immunoterapia e la sua promettente efficacia nel cancro al fegato avanzato, è stata condotta la ricerca sull’immunoterapia come trattamento neoadiuvante. Gli studi hanno dimostrato che il trattamento neoadiuvante con immunoterapia nel cancro epatico resecabile ha ottenuto una significativa necrosi tumorale e risposte patologiche complete. Tuttavia, gli attuali studi clinici non hanno raggiunto conclusioni definitive e il ruolo della terapia neoadiuvante nei pazienti con HCC resecabile rimane controverso. Pertanto, questo studio si propone di valutare l'efficacia e la sicurezza di Tislelizumab in combinazione con chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) e Lenvatinib come terapia neoadiuvante per pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) resecabile allo stadio IIa-IIb del CNLC, con l'obiettivo di fornire una migliore strategia di trattamento. per migliorare i risultati di sopravvivenza di questi pazienti.

2. Obiettivi dello studio

   2.1 Obiettivo primario:

   - Valutare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) resecabile allo stadio IIa-IIb CNLC trattati con Tislelizumab in combinazione con chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) e Lenvatinib come terapia neoadiuvante.

   2.2 Obiettivi secondari:

   • Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) dei pazienti con carcinoma epatico resecabile in stadio IIa-IIb CNLC trattati con Tislelizumab in combinazione con TACE e Lenvatinib come terapia neoadiuvante.
   • Valutare il tasso di risposta patologica completa (pCR) dei pazienti con carcinoma epatico resecabile in stadio IIa-IIb del CNLC trattati con Tislelizumab in combinazione con TACE e Lenvatinib come terapia neoadiuvante.
   • Valutare il tasso di risposta patologica maggiore (MPR) dei pazienti con carcinoma epatico resecabile in stadio IIa-IIb del CNLC trattati con Tislelizumab in combinazione con TACE e Lenvatinib come terapia neoadiuvante.
   • Valutare i tassi di resezione R0 dei pazienti con carcinoma epatico resecabile in stadio IIa-IIb CNLC trattati con Tislelizumab in combinazione con TACE e Lenvatinib come terapia neoadiuvante.
   • Valutare la sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con carcinoma epatico resecabile in stadio IIa-IIb del CNLC trattati con Tislelizumab in combinazione con TACE e Lenvatinib come terapia neoadiuvante.
   • Valutare la sicurezza (secondo NCI-CTCAE v5.0) dei pazienti con carcinoma epatico resecabile in stadio IIa-IIb del CNLC trattati con Tislelizumab in combinazione con TACE e Lenvatinib come terapia neoadiuvante.

3. Progettazione dello studio

   Si tratta di uno studio clinico esplorativo, prospettico, a braccio singolo, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di tislelizumab combinato con chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) e lenvatinib come terapia neoadiuvante in circa 20 pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) resecabile allo stadio IIa-IIb del CNLC che avevano non hanno ricevuto alcun trattamento precedente. I pazienti nello stadio IIa del CNLC devono soddisfare uno dei seguenti criteri: margini tumorali poco chiari, vicinanza ai vasi sanguigni o margini residui sospetti. L'endpoint primario di questo studio è la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), che sarà valutata dai ricercatori sulla base della valutazione della popolazione per intenzione di trattamento (ITT).

   Verrà fatto ogni sforzo per garantire che i test e le procedure richiesti delineati nel protocollo siano condotti secondo i piani. Possono però verificarsi circostanze impreviste che sfuggono al controllo degli inquirenti, rendendo difficile lo svolgimento delle valutazioni richieste. In tali casi, gli investigatori prenderanno tutte le misure necessarie per garantire la sicurezza e il benessere dei partecipanti. Se una valutazione richiesta non può essere eseguita come specificato nel protocollo, gli investigatori documenteranno le ragioni di tale evento. Inoltre, eventuali situazioni impreviste che si dovessero verificare verranno tempestivamente segnalate al gruppo di ricerca.

   3.1 Periodo di screening

   Gli investigatori registreranno i partecipanti secondo i seguenti passaggi:

   3.1.1 Ottenere il consenso informato con la firma del partecipante prima di condurre qualsiasi procedura relativa allo studio.

   3.1.2 Il ricercatore principale o il personale designato, che ha seguito una formazione adeguata, esaminerà i criteri di inclusione/esclusione per determinare formalmente l'idoneità dei partecipanti.

   3.2 Periodo di trattamento

   Durante il periodo di trattamento verranno condotti esami fisici, test di laboratorio e raccolta di eventi avversi (EA) e informazioni sui farmaci concomitanti. Verranno inoltre registrate la dispensazione, il recupero e l'inventario dei farmaci.

   3.2.1 Stadio neoadiuvante

   • Tislelizumab: 200 mg, somministrati per via endovenosa il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. Ogni ciclo dura 3 settimane, per un totale di 2 cicli di trattamento. L'infusione iniziale (primo giorno del primo ciclo) deve essere completata entro 60 minuti. Se l’infusione è ben tollerata, le infusioni successive possono essere somministrate entro 30 minuti, seguite da un ulteriore periodo di monitoraggio del paziente di 2 ore.
   • Lenvatinib: 8 mg per dose (per peso <60 kg) o 12 mg per dose (per peso ≥60 kg), assunti per via orale una volta al giorno fino a una settimana prima dell'intervento chirurgico. Il farmaco deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora fissa, con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite intere. In alternativa, la compressa (senza aprirla o frantumarla) può essere mescolata in un bicchiere con un cucchiaio di acqua o succo di mela fino a formare una sospensione. Se si dimentica una dose e non può essere assunta entro 12 ore, è necessario saltarla e assumere la dose successiva all'orario previsto.
   • TACE: Una sessione di TACE verrà eseguita il primo giorno del trattamento neoadiuvante, entro il primo ciclo. In questo studio verrà utilizzata la tecnica TACE convenzionale (cTACE).

   3.2.2 Fase chirurgica

   Dopo aver completato il trattamento neoadiuvante, lo sperimentatore valuterà la fattibilità dell'intervento chirurgico. L'intervento chirurgico verrà eseguito per la resezione del tumore entro 2-4 settimane dal trattamento neoadiuvante. Lo sperimentatore e il dipartimento di patologia condurranno una valutazione della risposta al trattamento neoadiuvante (MPR e pCR).

   3.2.3 Fase postoperatoria

   Dopo il trattamento finale, i pazienti entreranno nel periodo di follow-up del trattamento e di monitoraggio della sicurezza. I pazienti che interrompono il trattamento a causa della progressione della malattia dovrebbero continuare ad essere seguiti per verificarne la sopravvivenza. I pazienti che interrompono il trattamento o escono dallo studio per ragioni diverse dalla progressione della malattia saranno sottoposti a valutazione del tumore ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia, alla morte, al completamento dello studio o alla tossicità intollerabile. Lo sperimentatore può raccogliere informazioni sulla sopravvivenza del paziente (data di morte e causa di morte) e su altri trattamenti antitumorali dopo il completamento dello studio conducendo interviste telefoniche con il paziente, i suoi familiari o i medici locali. I dettagli di ciascun follow-up di sopravvivenza dovrebbero essere accuratamente registrati nella cartella clinica originale. Per tutti i pazienti è richiesto un follow-up di sicurezza entro 90 giorni dall’ultimo trattamento.

4. Valutazione dell'efficacia e della sicurezza

La popolazione ITT comprende tutti i pazienti arruolati e funge da popolazione di analisi primaria per l'efficacia. La popolazione di sicurezza comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose dei farmaci sperimentali e verrà utilizzata per l'analisi di sicurezza.

4.1 Valutazione dell'Efficacia

• Sopravvivenza libera da recidiva (RFS): il tempo trascorso dal primo giorno dell'intervento curativo alla recidiva del tumore o alla morte per qualsiasi causa.
• Tasso di risposta obiettiva (ORR): percentuale di partecipanti con la migliore risposta complessiva (BOR) di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) valutata dallo sperimentatore secondo RECIST v1.1 durante la fase neoadiuvante.
• Tasso di risposta patologica completa (pCR): percentuale di pazienti valutati dallo sperimentatore, dopo il completamento del trattamento neoadiuvante, senza cellule tumorali residue nel tumore asportato.
• Tasso di risposta patologica maggiore (MPR): percentuale di pazienti valutati dallo sperimentatore, dopo il completamento del trattamento neoadiuvante, con ≤ 10% di cellule tumorali vitali residue nel tumore resecato.
• Tasso di resezione R0: percentuale di pazienti che hanno ottenuto una resezione R0 tra tutti i pazienti chirurgici.
• Sopravvivenza globale (OS): il tempo trascorso dall'inizio del trattamento alla morte per qualsiasi causa.

4.2 Valutazione della sicurezza

La sicurezza sarà valutata monitorando e registrando tutti gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) in termini di incidenza e gravità, classificati secondo NCI-CTCAE v5.0. Per valutare la sicurezza verranno utilizzati anche i risultati dei test di laboratorio (come ematologia, chimica clinica, analisi delle urine), i segni vitali, lo stato delle prestazioni ECOG e gli esami fisici. Le statistiche descrittive verranno utilizzate per analizzare tutti i dati di sicurezza nella popolazione di sicurezza.