En klinisk studie av Tislelizumab kombinert med TACE og Lenvatinib i neoadjuvant behandling av resektabel HCC

1. Bakgrunn

   Primær leverkreft er en av de vanligste maligne sykdommer over hele verden, rangert på sjette plass når det gjelder forekomst og tredje når det gjelder kreftrelatert dødelighet. Hepatocellulært karsinom (HCC) er den dominerende typen primær leverkreft, og står for 85–90 % av tilfellene. Behandlingsalternativer for HCC inkluderer hepatektomi, transplantasjon, lokal ablasjonsterapi, transarteriell kjemoembolisering (TACE), strålebehandling og systemisk terapi. Hepatektomi er foreløpig den foretrukne behandlingen for HCC, men den femårige residivraten etter operasjon er høy, og den totale overlevelsesraten for tidlig stadium av HCC er relativt lav. Derfor er det av ytterste viktighet å forbedre prognosen for HCC.

   De siste årene har det vært økende utforskning av kirurgiske behandlinger for HCC, inkludert neoadjuvant terapi og adjuvant terapi, for å øke R0-reseksjonsraten, redusere fjernmetastaser og redusere risikoen for postoperativt residiv. Neoadjuvant terapi for HCC refererer til intervensjoner som preoperativ strålebehandling, intervensjonsterapi, målrettet terapi, immunterapi og portveneembolisering (PVE) administrert til pasienter med resektabel HCC som har høy risiko for tilbakefall. Disse intervensjonene tar sikte på å redusere leverbetennelse, krympe svulster og eliminere mikrolesjoner i tidlig stadium, og dermed forbedre den kurative reseksjonsraten og den totale overlevelsesraten.

   Imidlertid er det begrenset forskning som støtter neoadjuvant terapi for HCC, og dens rolle i HCC-behandling er fortsatt uklar. Neoadjuvant terapi har vist foreløpig effekt ved ulike kreftformer, slik som å øke reseksjonsraten og bevare sphincter-funksjonen ved tykktarmskreft, og har vist betydelige effekter i tidlig stadium av ikke-småcellet lungekreft og avansert malignt melanom, og viser løfte ved resektabel kreft i bukspyttkjertelen med høy -risikofaktorer. Tidligere undersøkelser av neoadjuvant terapi for HCC har inkludert leverarteriekjemoterapi, strålebehandling og systemisk terapi.

   Med fremveksten av immunterapi og dens lovende effekt ved avansert leverkreft, har det blitt utført forskning på immunterapi som neoadjuvant behandling. Studier har vist at neoadjuvant behandling med immunterapi ved resektabel leverkreft har oppnådd betydelig tumornekrose og fullstendig patologisk respons. Nåværende kliniske studier har imidlertid ikke kommet til definitive konklusjoner, og rollen til neoadjuvant terapi hos pasienter med resektabel HCC er fortsatt kontroversiell. Derfor har denne studien som mål å evaluere effekten og sikkerheten til Tislelizumab i kombinasjon med transarteriell kjemoembolisering (TACE) og Lenvatinib som neoadjuvant terapi for pasienter med resektabelt CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulært karsinom (HCC), med mål om å gi en bedre behandlingsstrategi for å forbedre overlevelsesresultatene til disse pasientene.

2. Studiemål

   2.1 Primært mål:

   - For å evaluere residivfri overlevelse (RFS) hos pasienter med resektabelt CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulært karsinom (HCC) behandlet med Tislelizumab i kombinasjon med transarteriell kjemoembolisering (TACE) og Lenvatinib som neoadjuvant terapi.

   2.2 Sekundære mål:

   • For å evaluere objektiv responsrate (ORR) for pasienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombinasjon med TACE og Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • For å evaluere den patologiske fullstendige responsraten (pCR) hos pasienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombinasjon med TACE og Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • For å evaluere den store patologiske responsraten (MPR) hos pasienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombinasjon med TACE og Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • For å evaluere R0-reseksjonsratene til pasienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombinasjon med TACE og Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • For å evaluere total overlevelse (OS) for pasienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombinasjon med TACE og Lenvatinib som neoadjuvant terapi.
   • For å vurdere sikkerheten (i henhold til NCI-CTCAE v5.0) for pasienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombinasjon med TACE og Lenvatinib som neoadjuvant terapi.

3. Studere design

   Dette er en enarms, prospektiv, utforskende klinisk studie rettet mot å undersøke effektiviteten og sikkerheten til Tislelizumab kombinert med transarteriell kjemoembolisering (TACE) og Lenvatinib som neoadjuvant terapi hos ca. 20 pasienter med resektabelt CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulært karsinom (HCC) ikke har mottatt noen tidligere behandling. Pasienter i CNLC stadium IIa må oppfylle ett av følgende kriterier: uklare tumormarginer, nærhet til blodårer eller mistenkelige restmarginer. Det primære endepunktet for denne studien er residivfri overlevelse (RFS), som vil bli vurdert av etterforskerne basert på intention-to-treat (ITT) populasjonsvurdering.

   Alt vil bli gjort for å sikre at de nødvendige testene og prosedyrene skissert i protokollen blir utført i henhold til planen. Det kan imidlertid oppstå uforutsette omstendigheter som er utenfor etterforskernes kontroll, og som gjør det vanskelig å utføre de nødvendige vurderingene. I slike tilfeller vil etterforskerne iverksette alle nødvendige tiltak for å sikre deltakernes sikkerhet og trivsel. Hvis en påkrevd vurdering ikke kan utføres som spesifisert i protokollen, vil etterforskerne dokumentere årsakene til denne hendelsen. I tillegg vil eventuelle uventede situasjoner som oppstår umiddelbart bli rapportert til forskerteamet.

   3.1 Visningsperiode

   Etterforskerne vil registrere deltakere i henhold til følgende trinn:

   3.1.1 Innhent informert samtykke med deltakerens signatur før du utfører noen studierelaterte prosedyrer.

   3.1.2 Hovedetterforskeren eller utpekt personell, som har gjennomgått passende opplæring, vil gjennomgå inkluderings-/ekskluderingskriteriene for formelt å fastslå deltakernes kvalifikasjoner.

   3.2 Behandlingsperiode

   I løpet av behandlingsperioden vil det bli utført relevante fysiske undersøkelser, laboratorietester og innsamling av bivirkninger (AE) og samtidig medisineringsinformasjon. Utlevering, henting og beholdning av medisiner vil også bli registrert.

   3.2.1 Neoadjuvant stadium

   • Tislelizumab: 200 mg, administrert intravenøst ​​på den første dagen i hver behandlingssyklus. Hver syklus varer i 3 uker, med totalt 2 behandlingssykluser. Den første infusjonen (første dag i første syklus) bør fullføres innen 60 minutter. Hvis infusjonen tolereres godt, kan påfølgende infusjoner administreres innen 30 minutter, etterfulgt av en ekstra 2-timers pasientovervåkingsperiode.
   • Lenvatinib: 8 mg per dose (for vekt <60 kg) eller 12 mg per dose (for vekt ≥60 kg), tatt oralt én gang daglig inntil en uke før operasjonen. Medisinen bør tas til samme faste tid hver dag, med eller uten mat. Tablettene skal svelges hele. Alternativt kan tabletten (uten å åpne eller knuse den) blandes med en spiseskje vann eller eplejuice i et glass for å danne en suspensjon. Hvis en dose er glemt og ikke kan tas innen 12 timer, bør den hoppes over, og neste dose bør tas til vanlig planlagt tid.
   • TACE: Én økt med TACE vil bli utført på den første dagen av den neoadjuvante behandlingen, i løpet av den første syklusen. Den konvensjonelle TACE (cTACE)-teknikken vil bli brukt i denne studien.

   3.2.2 Kirurgisk stadium

   Etter fullført neoadjuvant behandling vil gjennomførbarheten av kirurgi bli vurdert av utrederen. Kirurgi vil bli utført for tumorreseksjon innen 2-4 uker etter neoadjuvant behandling. Utreder og patologisk avdeling vil gjennomføre en vurdering av neoadjuvant behandlingsrespons (MPR og pCR).

   3.2.3 Postoperativt stadium

   Etter avsluttet behandling vil pasientene gå inn i behandlingsoppfølgings- og sikkerhetsovervåkingsperioden. Pasienter som avbryter behandlingen på grunn av sykdomsprogresjon bør fortsette å følges opp for å overleve. Pasienter som avbryter behandlingen eller går ut av studien av andre grunner enn sykdomsprogresjon, vil gjennomgå tumorvurdering hver 12. uke frem til sykdomsprogresjon, død, studieavslutning eller utålelig toksisitet. Etterforskeren kan samle inn informasjon om pasientens overlevelse (dødsdato og dødsårsak) og andre antitumorbehandlinger etter fullføring av studien ved å gjennomføre telefonintervjuer med pasienten, deres familiemedlemmer eller lokale leger. Detaljene for hver overlevelsesoppfølging bør registreres nøyaktig i den originale medisinske journalen. Sikkerhetsoppfølging er nødvendig for alle pasienter innen 90 dager etter siste behandling.

4. Effekt- og sikkerhetsvurdering

ITT-populasjonen inkluderer alle registrerte pasienter og fungerer som den primære analysepopulasjonen for effekt. Sikkerhetspopulasjonen inkluderer alle pasienter som har mottatt minst én dose av undersøkelsesmedisinene og vil bli brukt til sikkerhetsanalyse.

4.1 Effektvurdering

• Residivfri overlevelse (RFS): Tiden fra den første dagen av kurativ kirurgi til tilbakefall av tumor eller død uansett årsak.
• Objektiv responsrate (ORR): Andelen deltakere med best overall respons (BOR) av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) vurdert av utrederen i henhold til RECIST v1.1 under neoadjuvant stadium.
• Pathological Complete Response Rate (pCR): Andelen pasienter vurdert av etterforskeren, etter fullført neoadjuvant behandling, uten gjenværende tumorceller i den resekerte svulsten.
• Major Pathological Response Rate (MPR): Andelen pasienter vurdert av etterforskeren, etter fullført neoadjuvant behandling, med ≤10 % gjenværende levedyktige tumorceller i den resekerte svulsten.
• R0 reseksjonsrate: Andelen pasienter som oppnår R0 reseksjon blant alle kirurgiske pasienter.
• Total overlevelse (OS): Tiden fra behandlingsstart til død uansett årsak.

4.2 Sikkerhetsvurdering

Sikkerhet vil bli evaluert ved å overvåke og registrere alle uønskede hendelser (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) når det gjelder forekomst og alvorlighetsgrad, gradert i henhold til NCI-CTCAE v5.0. Laboratorietestresultater (som hematologi, klinisk kjemi, urinanalyse), vitale tegn, ECOG-ytelsesstatus og fysiske undersøkelser vil også bli brukt til å vurdere sikkerheten. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å analysere alle sikkerhetsdata i sikkerhetspopulasjonen.