En klinisk undersøgelse af Tislelizumab kombineret med TACE og Lenvatinib i neoadjuverende behandling af resektabel HCC

1. Baggrund

   Primær leverkræft er en af ​​de mest almindelige maligne sygdomme på verdensplan, rangerende på sjettepladsen med hensyn til incidens og tredjepladsen med hensyn til kræftrelateret dødelighed. Hepatocellulært karcinom (HCC) er den dominerende type primær leverkræft, der tegner sig for 85%-90% af tilfældene. Behandlingsmuligheder for HCC omfatter hepatektomi, transplantation, lokal ablationsterapi, transarteriel kemoembolisering (TACE), strålebehandling og systemisk terapi. Hepatektomi er i øjeblikket den foretrukne behandling for HCC, men den femårige gentagelsesrate efter operation er høj, og den samlede overlevelsesrate for HCC i tidlige stadier er relativt lav. Derfor er det yderst vigtigt at forbedre prognosen for HCC.

   I de senere år har der været stigende udforskning af kirurgiske behandlinger for HCC, herunder neoadjuverende terapi og adjuverende terapi, for at øge R0-resektionsraten, reducere fjernmetastaser og sænke risikoen for postoperativt recidiv. Neoadjuverende terapi til HCC refererer til interventioner såsom præoperativ strålebehandling, interventionel terapi, målrettet terapi, immunterapi og portveneembolisering (PVE) administreret til patienter med resektabel HCC, som har en høj risiko for recidiv. Disse indgreb har til formål at reducere leverbetændelse, formindske tumorer og eliminere mikrolæsioner i tidlige stadier og derved forbedre den helbredende resektionsrate og den samlede overlevelsesrate.

   Der er dog begrænset forskning, der understøtter neoadjuverende terapi for HCC, og dens rolle i HCC-behandling er stadig uklar. Neoadjuverende terapi har vist foreløbig effekt i forskellige kræftformer, såsom at øge resektionsrater og bevare lukkemuskelfunktionen i kolorektal cancer, demonstrere signifikante effekter i tidligt stadie ikke-småcellet lungecancer og fremskreden malignt melanom, og viser lovende i resektabel bugspytkirtelkræft med høj -risikofaktorer. Tidligere undersøgelser af neoadjuverende terapi for HCC har inkluderet hepatisk arterie kemoterapi, strålebehandling og systemisk terapi.

   Med fremkomsten af ​​immunterapi og dens lovende effekt ved fremskreden leverkræft, er der blevet udført forskning i immunterapi som neoadjuverende behandling. Undersøgelser har vist, at neoadjuverende behandling med immunterapi ved resektabel levercancer har opnået signifikant tumornekrose og fuldstændige patologiske responser. De nuværende kliniske forsøg har dog ikke nået endelige konklusioner, og rollen af ​​neoadjuverende terapi hos patienter med resektabel HCC er fortsat kontroversiel. Derfor sigter denne undersøgelse på at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Tislelizumab i kombination med transarteriel kemoembolisering (TACE) og Lenvatinib som neoadjuverende terapi til patienter med resektabelt CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulært karcinom (HCC), med det formål at give en bedre behandlingsstrategi at forbedre overlevelsesresultaterne for disse patienter.

2. Studiemål

   2.1 Primært mål:

   - At evaluere den recidivfri overlevelse (RFS) af patienter med resektabelt CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulært karcinom (HCC) behandlet med Tislelizumab i kombination med transarteriel kemoembolisering (TACE) og Lenvatinib som neoadjuverende terapi.

   2.2 Sekundære mål:

   • At evaluere den objektive responsrate (ORR) for patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombination med TACE og Lenvatinib som neoadjuverende terapi.
   • At evaluere den patologiske fuldstændige respons (pCR)-rate for patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombination med TACE og Lenvatinib som neoadjuverende terapi.
   • At evaluere den største patologiske respons (MPR) hos patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombination med TACE og Lenvatinib som neoadjuverende terapi.
   • For at evaluere R0-resektionsraterne for patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombination med TACE og Lenvatinib som neoadjuverende terapi.
   • At evaluere den samlede overlevelse (OS) af patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombination med TACE og Lenvatinib som neoadjuverende terapi.
   • At vurdere sikkerheden (i henhold til NCI-CTCAE v5.0) af patienter med resektabel CNLC stadium IIa-IIb HCC behandlet med Tislelizumab i kombination med TACE og Lenvatinib som neoadjuverende terapi.

3. Studere design

   Dette er et enkeltarms, prospektivt, eksplorativt klinisk forsøg med det formål at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​Tislelizumab kombineret med transarteriel kemoembolisering (TACE) og Lenvatinib som neoadjuverende behandling hos ca. 20 patienter med resektabelt CNLC stadium IIa-IIb hepatocellulært carcinom (HCC) ikke har modtaget nogen forudgående behandling. Patienter i CNLC stadium IIa skal opfylde et af følgende kriterier: uklare tumormargener, nærhed til blodkar eller mistænkelige resterende marginer. Det primære endepunkt for denne undersøgelse er recidivfri overlevelse (RFS), som vil blive vurderet af efterforskerne baseret på intention-to-treat (ITT) populationsvurderingen.

   Der vil blive gjort alt for at sikre, at de nødvendige test og procedurer, der er skitseret i protokollen, udføres i overensstemmelse med planen. Der kan dog opstå uforudsete omstændigheder, som er uden for efterforskernes kontrol, og som gør det vanskeligt at udføre de nødvendige vurderinger. I sådanne tilfælde vil efterforskerne træffe alle nødvendige foranstaltninger for at sikre deltagernes sikkerhed og trivsel. Hvis en påkrævet vurdering ikke kan udføres som specificeret i protokollen, vil efterforskerne dokumentere årsagerne til denne hændelse. Derudover vil eventuelle uventede situationer, der opstår, straks blive rapporteret til forskerholdet.

   3.1 Screeningsperiode

   Efterforskerne vil tilmelde deltagere i henhold til følgende trin:

   3.1.1 Indhent informeret samtykke med deltagerens underskrift, før du udfører undersøgelsesrelaterede procedurer.

   3.1.2 Den primære efterforsker eller det udpegede personale, som har gennemgået passende uddannelse, vil gennemgå inklusions-/eksklusionskriterierne for formelt at bestemme deltagernes berettigelse.

   3.2 Behandlingsperiode

   I løbet af behandlingsperioden vil der blive udført relevante fysiske undersøgelser, laboratorieundersøgelser og indsamling af bivirkninger (AE'er) og samtidig medicininformation. Udlevering, hentning og opgørelse af medicin vil også blive registreret.

   3.2.1 Neoadjuvant stadie

   • Tislelizumab: 200 mg, administreret intravenøst ​​på den første dag i hver behandlingscyklus. Hver cyklus varer i 3 uger med i alt 2 behandlingscyklusser. Den indledende infusion (første dag i den første cyklus) skal afsluttes inden for 60 minutter. Hvis infusionen tolereres godt, kan efterfølgende infusioner administreres inden for 30 minutter, efterfulgt af en yderligere 2-timers patientmonitoreringsperiode.
   • Lenvatinib: 8 mg pr. dosis (ved vægt <60 kg) eller 12 mg pr. dosis (ved vægt ≥60 kg), indtaget oralt én gang dagligt indtil en uge før operationen. Medicinen skal tages på det samme faste tidspunkt hver dag, med eller uden mad. Tabletterne skal synkes hele. Alternativt kan tabletten (uden at åbne eller knuse den) blandes med en spiseskefuld vand eller æblejuice i et glas for at danne en suspension. Hvis en dosis glemmes og ikke kan tages inden for 12 timer, skal den springes over, og den næste dosis skal tages på det normale planlagte tidspunkt.
   • TACE: Én session med TACE vil blive udført på den første dag af den neoadjuverende behandling inden for den første cyklus. Den konventionelle TACE (cTACE) teknik vil blive brugt i denne undersøgelse.

   3.2.2 Kirurgisk fase

   Efter endt neoadjuverende behandling vil muligheden for operation blive vurderet af investigator. Kirurgi vil blive udført for tumorresektion inden for 2-4 uger efter den neoadjuverende behandling. Investigator og patologisk afdeling vil foretage en vurdering af neoadjuverende behandlingsrespons (MPR og pCR).

   3.2.3 Postoperativt stadium

   Efter den afsluttende behandling vil patienterne gå ind i behandlingsopfølgnings- og sikkerhedsovervågningsperioden. Patienter, der afbryder behandlingen på grund af sygdomsprogression, bør fortsat følges op for deres overlevelse. Patienter, som afbryder behandlingen eller forlader undersøgelsen af ​​andre årsager end sygdomsprogression, vil gennemgå tumorvurdering hver 12. uge indtil sygdomsprogression, død, undersøgelses afslutning eller uacceptabel toksicitet. Investigatoren kan indsamle oplysninger om patientens overlevelse (dødsdato og dødsårsag) og andre antitumorbehandlinger efter afslutningen af ​​undersøgelsen ved at foretage telefoninterviews med patienten, dennes familiemedlemmer eller lokale læger. Detaljerne for hver overlevelsesopfølgning skal registreres nøjagtigt i de originale lægejournaler. Sikkerhedsopfølgning er påkrævet for alle patienter inden for 90 dage efter sidste behandling.

4. Effekt- og sikkerhedsvurdering

ITT-populationen omfatter alle tilmeldte patienter og fungerer som den primære analysepopulation for effektivitet. Sikkerhedspopulationen omfatter alle patienter, der har modtaget mindst én dosis af forsøgslægemidlerne og vil blive brugt til sikkerhedsanalyse.

4.1 Effektvurdering

• Recidivfri overlevelse (RFS): Tiden fra den første dag af helbredende kirurgi til tumorgentagelse eller død af enhver årsag.
• Objektiv responsrate (ORR): Andelen af ​​deltagere med den bedste overordnede respons (BOR) af fuldstændig respons (CR) eller delvis respons (PR) vurderet af investigator i henhold til RECIST v1.1 under det neoadjuvante stadie.
• Patologisk fuldstændig responsrate (pCR): Andelen af ​​patienter vurderet af investigator, efter afslutning af neoadjuverende behandling, uden resterende tumorceller i den resekerede tumor.
• Major Pathological Response Rate (MPR): Andelen af ​​patienter vurderet af investigator, efter afslutning af neoadjuverende behandling, med ≤10 % resterende levedygtige tumorceller i den resekerede tumor.
• R0-resektionsrate: Andelen af ​​patienter, der opnår R0-resektion blandt alle kirurgiske patienter.
• Samlet overlevelse (OS): Tiden fra behandlingsstart til død uanset årsag.

4.2 Sikkerhedsvurdering

Sikkerheden vil blive evalueret ved at monitorere og registrere alle uønskede hændelser (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) med hensyn til deres forekomst og sværhedsgrad, klassificeret i henhold til NCI-CTCAE v5.0. Laboratorietestresultater (såsom hæmatologi, klinisk kemi, urinanalyse), vitale tegn, ECOG-præstationsstatus og fysiske undersøgelser vil også blive brugt til at vurdere sikkerheden. Beskrivende statistik vil blive brugt til at analysere alle sikkerhedsdata i sikkerhedspopulationen.