Une étude clinique sur le tislelizumab associé au TACE et au lenvatinib dans le traitement néoadjuvant du CHC résécable

1. Arrière-plan

   Le cancer primitif du foie est l'une des tumeurs malignes les plus courantes dans le monde, se classant au sixième rang en termes d'incidence et au troisième rang en termes de mortalité liée au cancer. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le type prédominant de cancer primitif du foie, représentant 85 à 90 % des cas. Les options de traitement du CHC comprennent l'hépatectomie, la transplantation, la thérapie d'ablation locale, la chimioembolisation transartérielle (TACE), la radiothérapie et la thérapie systémique. L'hépatectomie est actuellement le traitement préféré du CHC, mais le taux de récidive à cinq ans après la chirurgie est élevé et le taux de survie global pour le CHC à un stade précoce est relativement faible. Il est donc primordial d’améliorer le pronostic du CHC.

   Ces dernières années, les traitements chirurgicaux du CHC, y compris le traitement néoadjuvant et le traitement adjuvant, ont été de plus en plus explorés pour augmenter le taux de résection R0, réduire les métastases à distance et réduire le risque de récidive postopératoire. Le traitement néoadjuvant du CHC fait référence à des interventions telles que la radiothérapie préopératoire, la thérapie interventionnelle, la thérapie ciblée, l'immunothérapie et l'embolisation de la veine porte (PVE) administrées aux patients atteints d'un CHC résécable qui présentent un risque élevé de récidive. Ces interventions visent à réduire l’inflammation du foie, à réduire les tumeurs et à éliminer les microlésions à un stade précoce, améliorant ainsi le taux de résection curative et le taux de survie global.

   Cependant, peu de recherches soutiennent le traitement néoadjuvant du CHC, et son rôle dans le traitement du CHC reste flou. Le traitement néoadjuvant a montré une efficacité préliminaire dans divers cancers, comme l'augmentation des taux de résection et la préservation de la fonction du sphincter dans le cancer colorectal, démontrant des effets significatifs dans le cancer du poumon non à petites cellules à un stade précoce et le mélanome malin avancé, et se montrant prometteur dans le cancer du pancréas résécable avec un taux élevé. -facteurs de risque. Les explorations antérieures du traitement néoadjuvant du CHC comprenaient la chimiothérapie de l'artère hépatique, la radiothérapie et la thérapie systémique.

   Avec l’émergence de l’immunothérapie et son efficacité prometteuse dans le cancer avancé du foie, des recherches sur l’immunothérapie en tant que traitement néoadjuvant ont été menées. Des études ont montré que le traitement néoadjuvant par immunothérapie dans le cancer du foie résécable a permis d'obtenir une nécrose tumorale significative et des réponses pathologiques complètes. Cependant, les essais cliniques en cours n'ont pas abouti à des conclusions définitives et le rôle du traitement néoadjuvant chez les patients atteints d'un CHC résécable reste controversé. Par conséquent, cette étude vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité du tislelizumab en association avec la chimioembolisation transartérielle (TACE) et le lenvatinib comme traitement néoadjuvant pour les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) CNLC résécable de stade IIa-IIb, dans le but de fournir une meilleure stratégie de traitement. pour améliorer les résultats de survie de ces patients.

2. Objectifs de l'étude

   2.1 Objectif principal :

   - Évaluer la survie sans récidive (RFS) des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) CNLC résécable de stade IIa-IIb traité par Tislelizumab en association avec la chimioembolisation transartérielle (TACE) et le lenvatinib comme traitement néoadjuvant.

   2.2 Objectifs secondaires :

   • Évaluer le taux de réponse objective (ORR) des patients atteints d'un CHC CNLC résécable de stade IIa-IIb traité par Tislelizumab en association avec TACE et Lenvatinib comme traitement néoadjuvant.
   • Évaluer le taux de réponse pathologique complète (pCR) des patients atteints d'un CHC CNLC résécable de stade IIa-IIb traité par Tislelizumab en association avec TACE et Lenvatinib comme traitement néoadjuvant.
   • Évaluer le taux de réponse pathologique majeure (MPR) des patients atteints d'un CHC CNLC résécable de stade IIa-IIb traité par Tislelizumab en association avec TACE et Lenvatinib comme traitement néoadjuvant.
   • Évaluer les taux de résection R0 des patients atteints d'un CHC CNLC résécable de stade IIa-IIb traité par Tislelizumab en association avec TACE et Lenvatinib comme traitement néoadjuvant.
   • Évaluer la survie globale (SG) des patients atteints d'un CHC CNLC résécable de stade IIa-IIb traité par Tislelizumab en association avec TACE et Lenvatinib comme traitement néoadjuvant.
   • Évaluer la sécurité (selon NCI-CTCAE v5.0) des patients atteints d'un CHC CNLC résécable de stade IIa-IIb traité par Tislelizumab en association avec TACE et Lenvatinib comme traitement néoadjuvant.

3. Étudier le design

   Il s'agit d'un essai clinique prospectif et exploratoire à un seul bras visant à étudier l'efficacité et l'innocuité du tislelizumab associé à la chimioembolisation transartérielle (TACE) et au lenvatinib comme traitement néoadjuvant chez environ 20 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) résécable de stade IIa-IIb CNLC qui n’ont reçu aucun traitement préalable. Les patients au stade CNLC IIa doivent répondre à l'un des critères suivants : marges tumorales peu claires, proximité des vaisseaux sanguins ou marges résiduelles suspectes. Le critère d'évaluation principal de cette étude est la survie sans récidive (RFS), qui sera évaluée par les enquêteurs sur la base de l'évaluation de la population en intention de traiter (ITT).

   Tous les efforts seront déployés pour garantir que les tests et procédures requis décrits dans le protocole sont effectués conformément au plan. Cependant, des circonstances imprévues peuvent survenir, échappant au contrôle des enquêteurs, rendant difficile la réalisation des évaluations requises. Dans de tels cas, les enquêteurs prendront toutes les mesures nécessaires pour assurer la sécurité et le bien-être des participants. Si une évaluation requise ne peut être effectuée comme spécifié dans le protocole, les enquêteurs documenteront les raisons de cet événement. De plus, toute situation inattendue survenant sera rapidement signalée à l’équipe de recherche.

   3.1 Période de sélection

   Les enquêteurs inscriront les participants selon les étapes suivantes :

   3.1.1 Obtenez le consentement éclairé avec la signature du participant avant d'effectuer toute procédure liée à l'étude.

   3.1.2 Le chercheur principal ou le personnel désigné, ayant suivi une formation appropriée, examinera les critères d'inclusion/exclusion pour déterminer formellement l'éligibilité des participants.

   3.2 Période de traitement

   Pendant la période de traitement, des examens physiques pertinents, des tests de laboratoire et la collecte des événements indésirables (EI) et des informations sur les médicaments concomitants seront effectués. La distribution, la récupération et l'inventaire des médicaments seront également enregistrés.

   3.2.1 Stade néoadjuvant

   • Tislelizumab : 200 mg, administré par voie intraveineuse le premier jour de chaque cycle de traitement. Chaque cycle dure 3 semaines, avec un total de 2 cycles de traitement. La perfusion initiale (premier jour du premier cycle) doit être terminée dans les 60 minutes. Si la perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées dans les 30 minutes, suivies d'une période supplémentaire de surveillance du patient de 2 heures.
   • Lenvatinib : 8 mg par dose (pour un poids < 60 kg) ou 12 mg par dose (pour un poids ≥ 60 kg), pris par voie orale une fois par jour jusqu'à une semaine avant l'intervention chirurgicale. Le médicament doit être pris à la même heure fixe chaque jour, avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers. Alternativement, le comprimé (sans l'ouvrir ni l'écraser) peut être mélangé avec une cuillère à soupe d'eau ou de jus de pomme dans un verre pour former une suspension. Si une dose est oubliée et ne peut pas être prise dans les 12 heures, elle doit être sautée et la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.
   • TACE : Une séance de TACE sera réalisée le premier jour du traitement néoadjuvant, au sein du premier cycle. La technique conventionnelle TACE (cTACE) sera utilisée dans cette étude.

   3.2.2 Stade chirurgical

   Après avoir terminé le traitement néoadjuvant, la faisabilité de la chirurgie sera évaluée par l'investigateur. Une intervention chirurgicale sera réalisée pour la résection de la tumeur dans les 2 à 4 semaines suivant le traitement néoadjuvant. L'investigateur et le service de pathologie procéderont à une évaluation de la réponse au traitement néoadjuvant (MPR et pCR).

   3.2.3 Stade postopératoire

   Après le traitement final, les patients entreront dans la période de suivi du traitement et de surveillance de la sécurité. Les patients qui arrêtent le traitement en raison de la progression de la maladie doivent continuer à être suivis pour assurer leur survie. Les patients qui arrêtent le traitement ou quittent l'étude pour des raisons autres que la progression de la maladie subiront une évaluation de la tumeur toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie, le décès, la fin de l'étude ou une toxicité intolérable. L'investigateur peut collecter des informations sur la survie du patient (date du décès et cause du décès) et d'autres traitements antitumoraux après la fin de l'étude en menant des entretiens téléphoniques avec le patient, les membres de sa famille ou les médecins locaux. Les détails de chaque suivi de survie doivent être consignés avec précision dans les dossiers médicaux originaux. Un suivi de sécurité est requis pour tous les patients dans les 90 jours suivant le dernier traitement.

4. Évaluation de l'efficacité et de la sécurité

La population ITT comprend tous les patients inscrits et sert de population d'analyse principale pour l'efficacité. La population de sécurité comprend tous les patients qui ont reçu au moins une dose des médicaments expérimentaux et qui seront utilisés pour l'analyse de sécurité.

4.1 Évaluation de l'efficacité

• Survie sans récidive (RFS) : délai entre le premier jour de chirurgie curative et la récidive de la tumeur ou le décès, quelle qu'en soit la cause.
• Taux de réponse objective (ORR) : proportion de participants ayant la meilleure réponse globale (BOR) de réponse complète (CR) ou de réponse partielle (PR) évaluée par l'investigateur selon RECIST v1.1 pendant la phase néoadjuvante.
• Taux de réponse pathologique complète (pCR) : proportion de patients évalués par l'investigateur, après la fin du traitement néoadjuvant, sans cellules tumorales résiduelles dans la tumeur réséquée.
• Taux de réponse pathologique majeure (MPR) : proportion de patients évalués par l'investigateur, après la fin du traitement néoadjuvant, avec ≤ 10 % de cellules tumorales viables résiduelles dans la tumeur réséquée.
• Taux de résection R0 : proportion de patients ayant obtenu une résection R0 parmi tous les patients chirurgicaux.
• Survie globale (OS) : le temps écoulé entre le début du traitement et le décès, quelle qu'en soit la cause.

4.2 Évaluation de la sécurité

La sécurité sera évaluée en surveillant et en enregistrant tous les événements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG) en termes d'incidence et de gravité, classés selon NCI-CTCAE v5.0. Les résultats des tests de laboratoire (tels que l'hématologie, la chimie clinique, l'analyse d'urine), les signes vitaux, l'état de performance ECOG et les examens physiques seront également utilisés pour évaluer la sécurité. Des statistiques descriptives seront utilisées pour analyser toutes les données de sécurité dans la population de sécurité.