BIA 5-1058 在 PAH 中的安全性和有效性
2023年8月30日 更新者：Bial - Portela C S.A.
一项开放标签、多中心研究，旨在评估扎米卡司他作为辅助疗法长期治疗肺动脉高压 (PAH) 疾病的安全性和有效性
本研究旨在评估 BIA-51058-201 研究中获得的个体最高耐受扎米卡司他剂量在肺动脉高压 (PAH) 疾病长期治疗过程中的安全性和耐受性。
研究概览
详细说明
这是一项针对肺动脉高压 (PAH) 患者的延伸研究，这些患者在研究 BIA-51058-201 中接受扎米卡司他作为辅助治疗。
对于参与本次扩展研究的患者，访问研究 BIA-51058-201 的“维持期访问 3”(MPV3) 也将是本次扩展研究 (BIA-51058-202) 的第一次访问 (V1)。 他们的扎米卡司他治疗将以个人最高耐受剂量 (HTD) 继续治疗 12 周（50 毫克、100 毫克、150 毫克或 200 毫克）。
进一步访视将在 V1 之后 20 ±3 天（V2，电话）、41 ±3 天（V3，现场）、62 ±3 天（V4，电话）和 83 ±3 天（V5，现场）进行。 在 V5 阶段，患者将有机会在同情使用计划中继续接受扎米卡司他治疗。 不参加此同情使用计划的患者将进行以下随访：
- 随访 (FU) 下调（电话，V5 后 14 ±2 天）；仅适用于服用 150 mg 或 200 mg 扎米司他的患者
- FU 访视（现场，最后一次研究药品 (IMP) 摄入后 14 ±2 天）。
数据和安全监测委员会（DSMB）将定期审查安全数据，并在研究能否按计划继续进行时提出建议。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
20
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Linz、奥地利、4020
- Ordensklinikum Linz Elisabethinen, Interne 2 - Kardiologie, Angiologie & Interne Intensivmedizin Fadingerstraße 1
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Dresden、德国、01307
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Pneumologie Fetscherstraße 74
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Monza、意大利、20900
- ASST di Monza-Ospedale San Gerardo -Dipartimento di Pneumologia via Pergolesi 33
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Roma、意大利、00161
- AOU di Roma-Policlinico Umberto I-Unità Dipartimentale Malattie del Circolo Polmonare Viale del Policlinico 155
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Clydebank、英国、G81 4DY
- Golden Jubilee National Hospital Golden Jubilee National Hospital Agamemnon St, Scottish Pulmonary Vascular Unit Golden Jubilee National Hospital
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London、英国、NW3 2QG
- Royal Free Hospital Pond Street
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Lisboa、葡萄牙、1769-001
- Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E. - Hospital Pulido Valente Consulta Externa de Hipertensão Pulmonar Alameda das Linhas de Torres, 117
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Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic de Barcelona Calle Villarroel, 170
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Madrid、西班牙、28041
- Hospital Universitario "12 de Octubre" Avda. de Córdoba, s/n
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Salamanca、西班牙、37007
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca Pº. San Vicente, 58
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Santander、西班牙、39008
- Hospital Universitario Marques de Valdecilla Avenida Valdecilla, 25
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
为了纳入扩展研究，患者在 V1 访视（扩展研究开始的第 1 天）时必须满足以下所有标准：
- 进行了前述研究BIA-51058-201的MPV3。
- 能够理解并愿意签署知情同意书（ICF）。
- 对于女性：同意从知情同意之时起直至最后一次摄入 IMP 后 30 天不捐献卵子。
- 对于男性：同意从知情同意之时起直至最后一次摄入 IMP 后 90 天内不捐献精子
排除标准：
患者因以下任一原因而被排除：
- 在之前的研究 BIA-51058-201 中严重不遵守协议，这可能会对本次扩展研究产生影响。
- 研究者判断的 WHO 功能等级 IV（参考文献 1）
- 在访视 V1 时连续两次或多次测量收缩压 (SBP) < 95 mmHg 或舒张压 (DBP) < 50 mmHg。
- 过去三个月内或 V1 就诊时未控制的糖尿病，且 HbA1c ≥ 8.5%。
- 在之前的研究中发生 AE，且研究者判断该 AE 不利于进一步参与扩展研究。
- 除 WHO 第 1 类 PAH 外，任何已知可引起肺动脉高压的疾病。
- 阻塞性肺疾病：如研究者认为的先前肺量测定数据所证明和记录的，给予支气管扩张剂后，1 秒用力呼气量/用力肺活量 (FEV1/FVC) < 60% 且 FEV1 < 预测值的 60% ，代表就诊 V1 时患者的临床状态。
- 限制性肺疾病：总肺活量 (TLC) < 预测值的 70%，如先前肺活量测定数据所证明和记录的那样，研究者认为这些数据代表了就诊 V1 时患者的临床状态。
- 中度至重度肝功能损害史（Child-Pugh B 级和 C 级）。
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2（在研究 BIA-51058-201 的维护期访视 1 (MPV1) 时测量）。
- 在参与研究期间使用以下禁用药物或治疗： 钙通道阻滞剂 (CCB)（如果用于治疗血管反应性患者的 PAH）；含有由 DβH 代谢的儿茶酚基团的药物（例如 利米特罗、异丙肾上腺素、多巴胺、多培沙明或多巴酚丁胺）或α-和/或β-阻滞剂。
- 存在任何其他重大或进行性/不稳定的医疗状况，研究者认为这些状况会影响研究治疗的评估或可能危及患者的安全、依从性或对方案要求的遵守。
- 对于女性：怀孕或哺乳期。 有生育能力的妇女无法或不愿意接受妊娠测试并结合屏障方法（例如避孕法）采取高效的避孕措施。 避孕套（不含杀精泡沫/凝胶/薄膜/霜/栓剂或含脂肪或油的润滑剂），带有杀精凝胶/薄膜/霜/栓的封闭帽（隔膜或子宫颈/穹窿帽），从知情同意时起直至30岁最后一次摄入 IMP 后的天数。 对女性来说最有效的方法是手术干预（例如， 双侧输卵管闭塞）、非激素植入式宫内节育器、真正的性禁欲（即符合患者偏好和通常的生活方式）和伴侣结扎输精管（前提是该伴侣是患者的唯一性伴侣，并且该伴侣是患者的唯一性伴侣）。伴侣已接受手术成功的医学评估）。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法）、激素避孕药和停药都不是可接受的避孕方法。
- 对于男性：与有生育能力的伴侣发生性行为的男性患者必须与其伴侣一起使用安全套以及经批准的可接受的避孕措施，从知情同意时起直至最后一次服用 IMP 后 90 天。 以下方法是可接受的避孕方法： 伴侣使用联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药并抑制排卵（口服、阴道内、经皮）；伴侣使用仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射/植入、宫内激素释放系统）；伴侣使用植入式宫内节育器；手术绝育（例如，输精管结扎术或双侧输卵管阻塞）。
- 同时参与除 BIA-51058-201 之外的任何其他药物研究。
- 根据国际人用药品技术要求协调委员会 (ICH) 良好临床实践 E6 指南第 1.61 节的弱势患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：HTD < 200 毫克扎米司他
用于在进食条件下口服给药的片剂。
扎米卡司他必须在早上早餐后服用。
每位患者将继续使用他/她在研究 BIA-51058-201 的 MPV3 时服用的个人最高耐受剂量 (HTD) 进行治疗，并将服用该剂量直至就诊 V5。
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用于在进食条件下口服给药的片剂，含有 100 mg 扎米司他。
扎米卡司他必须在早上早餐后服用。
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实验性的：HTD 200 毫克扎米司他
用于在进食条件下口服给药的片剂，含有 100 mg 扎米司他（两片 100 mg）。
扎米卡司他必须在早上早餐后服用。
每位患者将继续使用他/她在研究 BIA-51058-201 的 MPV3 时服用的个人最高耐受剂量 (HTD) 进行治疗，并将服用该剂量直至就诊 V5。
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用于在进食条件下口服给药的片剂，含有 100 mg 扎米司他。
扎米卡司他必须在早上早餐后服用。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现不良事件 (AE) 的参与者数量
大体时间：长达 12 周
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将显示出现 AE 的参与者人数。
AE 是指接受药品治疗的患者中发生的任何不良医疗事件，并且不一定与该治疗有因果关系。
因此，AE 可以是研究过程中发生的任何不利和非预期的体征（例如，包括异常的实验室发现）、症状或疾病。
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长达 12 周
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实验室参数的临床相关变化：凝血
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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基于凝血酶原时间测试的凝血分析测量（国际标准化比率）。
凝血酶原时间 (PT) 测试测量血液样本中形成凝块所需的时间。
国际标准化比率是一种基于 PT 测试结果的计算类型。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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实验室参数的临床相关变化：尿液分析
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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基于氢气电位 (pH) 的尿液分析分析测量。
pH 值用于确定物质的酸度。
碱性 pH 范围从 0（强酸）到 7（中性、纯水）再到 14（强碱）。
与其他体液相比，尿液的 pH 值范围最广。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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实验室参数的临床相关变化：动脉血气
大体时间：从基线到第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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基于吸入氧分数 (%) 的动脉血气分析测量。
吸入氧分数是指人吸入的空气中氧气的浓度或百分比。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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生命体征的临床相关变化：血压
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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在患者仰卧休息至少 5 分钟（第一次测量）以及第一次测量后至少一分钟（第二次测量）后，将测量收缩压和舒张压 (mmHg)。
然后，在患者站立至少 3 分钟后，再次测量站立位的收缩压和舒张压（第三次测量）。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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生命体征的临床相关变化：脉搏率
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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脉搏率 (bpm) 将在患者仰卧休息至少 5 分钟（第一次测量）后以及第一次测量后至少一分钟（第二次测量）进行测量。
之后，在患者站立至少 3 分钟后再次测量生命体征（第三次测量）。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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心电图 ECG 参数 QT 间期的临床相关变化
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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QT 间期测量心肌收缩然后恢复所需的时间（毫秒）。 基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。 在 BIA-51058-201 研究的基线和第 12 周，将在摄入 IMP 之前以及摄入 IMP 后 4 小时和 8 小时记录三次 12 导联心电图。 |
从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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心电图 ECG 参数 QRS 时限的临床相关变化
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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QRS 持续时间测量刺激通过心室传播（心室除极）所需的时间（毫秒）。 基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。 在 BIA-51058-201 研究的基线和第 12 周，将在摄入 IMP 之前以及摄入 IMP 后 4 小时和 8 小时记录三次 12 导联心电图。 |
从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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实验室参数临床相关变化（异常）的发生率：生物化学
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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基于钠、钾、氯、钙、磷酸盐的生物化学分析测量值 (mmol/L)。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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实验室参数临床相关变化（异常）的发生率：血液学
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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基于血液学分析测量血红蛋白 (g/dL)。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 6 周和第 12 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血流动力学参数的变化：肺血管阻力（PVR）
大体时间：从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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肺血管阻力（以 dyn*s/cm^5 为单位测量）由摄入 IMP 之前进行的右心导管插入术确定。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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血流动力学参数的变化：右心房压（RAP）
大体时间：从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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右心房压力 (RAP) 以毫米汞柱为单位测量，是肺动脉高压严重程度的有力预测指标。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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血流动力学参数的变化：平均肺动脉压（mPAP）
大体时间：从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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血液动力学参数平均肺动脉压 (mPAP) 以 mmHg 为单位测量。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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血流动力学参数的变化：心脏指数 (CI)
大体时间：从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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心脏指数 (CI) 是一种血液动力学参数，它将一分钟内左心室的心输出量与体表面积联系起来，从而将心脏性能与个体的体型联系起来。
测量单位为升每分钟每平方米 (L/min/m2)。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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血流动力学参数的变化：混合静脉血氧饱和度（SvO2）
大体时间：从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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SvO2 是返回心脏右侧的血液中与血红蛋白结合的氧气的百分比 (%)。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 12 周，以及从第-1 天到第 12 周
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纽约心脏协会/世界卫生组织 (NYHA/WHO) 功能分级的变化
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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NYHA/WHO 分类系统是一种工具，根据静息和活动时的症状程度，将心力衰竭患者分为四类： I 类，患有肺动脉高压但不限制体力活动的患者； II级，肺动脉高压导致体力活动轻度受限的患者； III级，肺动脉高压导致体力活动明显受限的患者； IV级：患有肺动脉高压的患者，在没有症状的情况下无法进行任何体力活动。
这些患者表现出右心衰竭的迹象。
休息时甚至可能出现呼吸困难和/或疲劳。
任何身体活动都会增加不适感。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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6 分钟步行测试 (6-MWT) 的变化：覆盖距离
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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6-MWT 是一种自定进度的步行能力测试，用于评估有氧能力和耐力。
它在评估功能锻炼能力、评估预后和评估多种呼吸系统疾病的治疗反应方面发挥着关键作用。
将 6 分钟内行走的距离（米）用作比较表现能力变化的结果。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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生物标志物 N 末端脑钠肽前体 (NT-proBNP) 的变化
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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血液中的 NT-proBNP 水平用于筛查和诊断急性充血性心力衰竭 (CHF)，并且可能有助于确定心力衰竭的预后，因为该标志物在预后较差的患者中通常较高。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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超声心动图参数的变化
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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使用的参数包括三尖瓣反流、右心室收缩力、心包积液、右心房收缩末期面积、右心室舒张末期面积。 三尖瓣反流是一种心脏瓣膜疾病，其中两个右心室之间的瓣膜无法正常关闭。 结果，血液向后漏入右上腔室。 被分类为不存在、轻度、中度或重度。 右心室是 PAH 功能状态和预后的主要决定因素。 它是通过三尖瓣环平面收缩期偏移（TAPSE）测量的。 TAPSE 值 < 17 mm 被认为表明右心室功能障碍。 心包积液是指液体积聚在心脏周围的心包囊中。 它被分类为不存在（低风险）、痕迹或存在（高风险）。 基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。 |
从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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生活质量的变化 36 项简短健康调查版本 2 (SF-36v2)
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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SF-36v2 提出 36 个问题（项目），从患者的角度衡量功能健康和福祉。
除问题 2 外，所有 36 个问题均用于对 8 个健康领域进行评分。
通过计算相应响应的总和并将其重新调整到 0 到 100 的范围，其中 100 代表最佳可能结果，计算每个健康领域的总分。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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扎米卡司他及其代谢物的最低血浆浓度 (Cmin)（BIA 5-961 和 BIA 5-453）
大体时间：第-1 天、第 6 周和第 12 周
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扎米司他及其代谢物的药代动力学 (PK) 参数最低血浆浓度 (Cmin) 将在给药间隔结束时得出。
Cmin 将以 ng/mL 为单位进行测量。
在摄入 IMP 之前将采集血样。
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第-1 天、第 6 周和第 12 周
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血浆多巴胺β-羟化酶 (DβH) 活性的变化
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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血浆 DβH 活性（抑制百分比）的评估是集中进行的。
用于评估血浆 DβH 活性的血液取样与 PK 血液取样一起进行。
在摄入 IMP 之前采集血样。
基线值将从 BIA-51058-201 研究的 V1/A1 中获得。
第-1天参观
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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儿茶酚胺（去甲肾上腺素和多巴胺）水平尿药效学相对于基线的变化：24小时内的变化
大体时间：从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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24 小时尿液收集应在相应就诊前一天开始。
去甲肾上腺素和多巴胺的结果以每 24 小时纳摩尔 (nmol/24 小时) 为单位。
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从基线到第 6 周和第 12 周，以及从第 -1 天到第 12 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Holland AE, Spruit MA, Troosters T, Puhan MA, Pepin V, Saey D, McCormack MC, Carlin BW, Sciurba FC, Pitta F, Wanger J, MacIntyre N, Kaminsky DA, Culver BH, Revill SM, Hernandes NA, Andrianopoulos V, Camillo CA, Mitchell KE, Lee AL, Hill CJ, Singh SJ. An official European Respiratory Society/American Thoracic Society technical standard: field walking tests in chronic respiratory disease. Eur Respir J. 2014 Dec;44(6):1428-46. doi: 10.1183/09031936.00150314. Epub 2014 Oct 30.
- Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Hansmann G, Klepetko W, Lancellotti P, Matucci M, McDonagh T, Pierard LA, Trindade PT, Zompatori M, Hoeper M. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J. 2015 Oct;46(4):903-75. doi: 10.1183/13993003.01032-2015. Epub 2015 Aug 29. Erratum In: Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1855-6.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年6月26日
初级完成 (实际的)
2022年2月17日
研究完成 (实际的)
2022年2月17日
研究注册日期
首次提交
2023年7月17日
首先提交符合 QC 标准的
2023年8月18日
首次发布 (实际的)
2023年8月24日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年9月1日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年8月30日
最后验证
2023年8月1日
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他研究编号
- BIA-51058-202
- 2018-002796-18 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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