ZN-c3 + 吉西他滨治疗胰腺癌

纳入标准：

• 参与者必须患有病理学证实的晚期胰腺腺癌，根据治疗研究者的判断，标准方法无法治愈该腺癌。 患有转移性胰腺癌和不可切除的胰腺癌的患者符合资格。
• 在参加试验之前，患者必须已经进展或不能耐受铂类治疗方案。
• 患者在转移性环境中之前接受过不超过 1 种铂类化疗。 如果在癌症复发或进展前 6 个月内进行辅助或新辅助治疗，则将其视为既往治疗。
• 年龄≥18岁。 由于目前尚无 18 岁以下参与者的剂量或不良事件数据，因此儿童和青少年被排除在本研究之外。
• ECOG 表现状态为 0 或 1（参见附录 A），在首次给药当天（第 1 周期，第 1 天）之前的前 2 周内没有恶化。

• 参与者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下定义：

  • 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1,500/mm3
  • 血小板 ≥ 100,000/mm3 不包括输注血小板后 3 天内获得的测量结果
  • 血红蛋白≥9克/分升
  • 总胆红素≤1.5×机构正常上限（ULN）；或有吉尔伯特综合征患者的直接胆红素 WNL ≤3.0 x ULN。
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 白蛋白 ≤2.5 x 机构 ULN；如果肝转移≥ 2.7 g/dL，则≤ 5 × 机构 ULN
  • 根据 Cockroft-Gault 方法，肌酐清除率 (CrCl) ≥ 50 ml/min
• 参与者必须具有根据 RECIST v. 1.1 标准可测量的疾病，并愿意接受治疗前和治疗中的肿瘤活检。 只有在申办者-研究者批准的情况下才能免除活检要求。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果需要的话，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量，除非与研究药物存在药物相互作用。
• 患者已阅读并理解知情同意书 (ICF)，并在任何研究程序之前已获得书面 ICF，其中包括遵守 ICF 和本方案中列出的要求和限制。

• 无生育能力的女性患者*以及同意在第一次服用 ZN-c3 之前和最后一次服用 ZN-c3 后 90 天内采取适当避孕措施的有生育能力的女性患者，以及血清或尿液妊娠阴性的女性患者在研究治疗开始前 14 天内进行测试。

  --未生育状况的证据，定义如下：

  • 接受过绝育手术的女性（即接受过双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）。

  • 年龄≥50岁，且具有下列一项或多项条件：

    • 停止所有激素替代治疗后闭经 12 个月或更长时间
    • 患有辐射引起的更年期，最后一次月经 >1 年前
    • 化疗引起的更年期且末次月经 >1 年前
  • 如果停止所有激素替代治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素和卵泡刺激素水平处于机构实践标准的绝经后范围内，则年龄 <50 岁。
• 男性患者应愿意在研究药物暴露期间以及停止研究治疗后最后一次服用 ZN-c3 后 90 天内戒除或使用屏障避孕（即避孕套）。
• 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果 HCV 病毒载量无法检测到，他们就有资格，除非与研究药物存在药物相互作用。

排除标准：

• 之前接受过 WEE1 抑制剂的患者不符合资格。
• 因无法治愈的胰腺癌（局部晚期不可切除或转移性）而接受吉西他滨治疗的患者或接受新辅助/辅助吉西他滨治疗后 6 个月内病情进展的患者。
• 在首次服用 ZN-c3 之前使用抗癌治疗药物 ≤ 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。
• 积极使用治疗处方药或非处方药，或食品和草药补充剂，它们是强/中度 CYP3A4 抑制剂、P-gp 抑制剂或强 CYP3A4 诱导剂。
• 任何先前对骨髓≥5%的姑息性放射治疗，必须在首次服用 ZN-c3 之前至少 21 天完成并从治疗的不良反应中恢复。
• 接受过首剂 ZN-c3 ≤ 28 天的大手术或≤ 7 天的小手术的参与者。 放置导管或其他中心静脉通路后无需等待。
• 先前治疗出现 CTCAE v5.0 1 级以上毒性（脱发、厌食或 CTCAE 2 级周围神经病变除外）。
• 患者无法吞咽口服药物。 注意：患者可能没有经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管或正在接受全肠外营养 (TPN)。
• 患有已知恶性中枢神经系统 (CNS) 疾病的参与者，但神经系统稳定且经过治疗的脑转移瘤除外 - 定义为在完成治疗（包括脑部放射治疗）后至少 2 周内没有进展或出血证据的转移瘤。 在入组前至少 14 天必须停止使用任何全身性皮质类固醇来治疗脑转移瘤。
• 对与吉西他滨或 ZN-c3 化学或生物成分相似的化合物有过敏史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染*、不受控制的严重癫痫发作、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
• 复发性、活动性或疑似感染和/或严重感染风险增加的患者。 患有需要抗生素或抗真菌药物的感染的患者可能符合资格，前提是在研究治疗开始前至少 7 天感染得到解决并完成治疗。
• 患有临床上显着胃肠道疾病的受试者，治疗研究者认为该疾病可能会影响研究药物的吸收，包括但不限于难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配方产品或既往接受过重大肠切除术这将妨碍 ZN-c3 的充分吸收、分布、代谢或排泄。
• 过去 2 年内有临床相关第二原发恶性肿瘤病史的参与者。 例外情况包括：切除的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌以及完全切除的任何类型的原位癌。
• 给予强或中度 CYP3A4 抑制剂或诱导剂和 P-gp 抑制剂。 （见附录B）
• 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为吉西他滨/ZN-c3 是抗癌药物，具有潜在的致畸或堕胎作用。 由于母亲接受吉西他滨/ZN-c3 治疗后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在风险，因此如果母亲接受吉西他滨/ZN-c3 治疗，应停止母乳喂养。

• 目前或首次服用 ZN-c3 后 6 个月内患有以下任何心脏病：

  • 12 导联心电图显示使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期 >470 ms，但带有房室起搏器或导致 QT 测量无效的其他状况（例如，右束支传导阻滞）的受试者除外。