ZN-c3 + Gemcitabin i bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have et patologisk bekræftet fremskreden pancreas-adenokarcinom, som ikke kan helbredes med standardmetoder baseret på den behandlende investigators vurdering. Patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen og uoperabel kræft i bugspytkirtlen er berettiget.
• Patienterne skal have udviklet sig eller ikke tolereret et platinbaseret regime, før de meldes ind i forsøget.
• Patienter må ikke have modtaget mere end 1 tidligere linier af platinbaseret kemoterapi i metastaserende omgivelser. Behandling givet i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser tælles som en tidligere behandling, hvis den fandt sted mindre end 6 måneder før kræfttilbagefald eller -progression.
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger hos deltagere < 18 år, er børn og unge udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG præstationsstatus på 0 eller 1 (se appendiks A) uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger før dagen for første dosering (cyklus 1, dag 1).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3 eksklusive målinger opnået inden for 3 dage efter transfusion af blodplader
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN); eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) Albumin ≤2,5 x institutionel ULN; ≤ 5 × institutionel ULN hvis levermetastaser ≥ 2,7 g/dL
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min baseret på Cockroft-Gault-metoden
• Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v. 1.1-kriterier og være villige til at gennemgå en tumorbiopsi før- og under behandling. Biopsikravet kan kun fraviges med godkendelse fra sponsor-investigator.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret, medmindre der er en lægemiddelinteraktion med undersøgelsesmedicin.
• Patienten har læst og forstår den informerede samtykkeformular (ICF) og er blevet givet skriftlig ICF forud for undersøgelsesprocedurer, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne i ICF og i denne protokol.

• Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder* og kvinder i den fødedygtige alder, som accepterer at bruge passende præventionsforanstaltninger før den første dosis og i 90 dage efter den sidste dosis af ZN-c3, og som har en negativ serum- eller uringraviditet test inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

  --Bevis på ikke-fødestatus, defineret som nedenfor:

  • Kvinder, der er kirurgisk sterile (dvs. har gennemgået bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller fuldstændig hysterektomi).

  • Alder ≥50 år med en eller flere af nedenstående tilstande:

    • Amenorrheic i 12 måneder eller mere efter ophør af al hormonal substitutionsterapi
    • Havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden
    • Havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden
  • Alder <50, hvis amenorrhoei i 12 måneder eller mere efter ophør af al hormonal substitutionsterapi, og hvis luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer er i postmenopausal området i henhold til institutionelle standarder for praksis.
• Mandlige patienter bør være villige til at afholde sig fra eller bruge barriereprævention (dvs. kondomer) i varigheden af ​​undersøgelseslægemidlets eksponering og i 90 dage efter den sidste dosis af ZN-c3 efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en ikke-detekterbar HCV-virusmængde, medmindre der er en lægemiddelinteraktion med undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget en WEE1-hæmmer, er ikke kvalificerede.
• Patienter, der modtog gemcitabin for uhelbredelig bugspytkirtelkræft (lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk) eller patienter, der udviklede sig inden for 6 måneder efter at have fået neoadjuverende/adjuverende gemcitabin.
• Brug af et lægemiddel mod kræft ≤ 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af ZN-c3.
• Aktiv brug af behandlingsreceptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler eller kosttilskud og naturlægemidler, der er stærke/moderat CYP3A4-hæmmere, P-gp-hæmmere eller stærke CYP3A4-inducere.
• Enhver tidligere palliativ stråling til ≥5 % af knoglemarven og skal være afsluttet og genvundet fra bivirkninger af behandlingen mindst 21 dage før den første dosis af ZN-c3.
• Deltagere, der har gennemgået større kirurgiske indgreb ≤ 28 dage, eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage, af den første dosis af ZN-c3. Der kræves ingen ventetid efter placering af port-a-cath eller anden central venøs adgang.
• Tilstedeværelse af CTCAE v5.0 Grad >1 toksicitet fra tidligere behandling (undtagen alopeci, anoreksi eller CTCAE grad 2 perifer neuropati).
• Patienten er ude af stand til at sluge oral medicin. Bemærk: Patienten har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN).
• Deltagere med kendt ondartet sygdom i centralnervesystemet (CNS) bortset fra neurologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - defineret som metastaser uden tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter afslutningen af ​​behandlingen (inklusive hjernestrålebehandling). Skal være fri for systemiske kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser i mindst 14 dage før indskrivning.
• Anamnese med overfølsomhed over for forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som gemcitabin eller ZN-c3.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion*, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Tilbagevendende, aktiv eller mistænkt infektion og/eller patienter, der er disponeret for en øget risiko for alvorlig infektion. Patienter med infektioner, der kræver antibiotika eller svampedræbende midler, kan være berettigede, forudsat at infektionen er løst, og behandlingen er afsluttet mindst 7 dage før studiebehandlingens start.
• Deltagere med en klinisk signifikant gastrointestinal lidelse, som efter den behandlende efterforskers opfattelse kunne påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne, herunder men ikke begrænset til refraktær kvalme og opkastning, kronisk mave-tarmsygdom, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion som ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af ZN-c3.
• Deltagere med en anamnese med en klinisk relevant anden primær malignitet inden for de seneste 2 år. Undtagelser omfatter: udskårne basal- og pladecellecarcinomer i huden og fuldstændigt resekerede karcinomer in situ af enhver type.
• Administration af stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere eller -inducere og P-gp-hæmmere. (Se bilag B)
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi gemcitabin/ZN-c3 er anticancermidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med gemcitabin/ZN-c3, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med gemcitabin/ZN-c3.

• Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for 6 måneder efter den første dosis af ZN-c3:

  • 12-aflednings-EKG, der viser et korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) på >470 ms, undtagen for forsøgspersoner med atrioventrikulære pacemakere eller andre tilstande (f.eks. højre bundt-grenblok), der gør QT-målingen ugyldig.