ZN-c3 + Gemcitabine hasnyálmirigyrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek patológiásan igazolt előrehaladott hasnyálmirigy-adenokarcinómával kell rendelkezniük, amely a kezelő vizsgáló megítélése alapján nem gyógyítható standard módszerekkel. Áttétes hasnyálmirigyrákban és nem reszekálható hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek jogosultak.
• A betegeknek előrehaladott állapotban kell lenniük, vagy nem tolerálták a platina alapú kezelést, mielőtt részt vettek a vizsgálatban.
• A betegek legfeljebb 1 korábbi platina alapú kemoterápiában részesültek metasztatikus környezetben. Az adjuváns vagy neoadjuváns kezelésben adott terápia korábbi kezelésnek számít, ha az kevesebb mint 6 hónappal a rák kiújulása vagy progressziója előtt történt.
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a 18 évnél fiatalabb résztvevők adagolására vagy mellékhatásaira vonatkozóan, a gyermekek és serdülők kizártak ebből a vizsgálatból.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1 (lásd A függeléket), az első adagolás napját megelőző 2 héthez képest (1. ciklus, 1. nap) nem romlott.

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3, a vérlemezkék transzfúzióját követő 3 napon belül végzett mérések nélkül
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN); vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN direkt bilirubin WNL mellett dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.
  • Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) Albumin ≤ 2,5 x intézményi ULN; ≤ 5 × intézményi ULN, ha a májmetasztázisok ≥ 2,7 g/dl
  • Kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 50 ml/perc a Cockroft-Gault módszer alapján
• A résztvevőknek a RECIST v. 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük, és készen kell állniuk a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziára. A biopszia követelményétől csak a szponzor-vizsgáló jóváhagyásával lehet eltérni.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív terápia során, ha ez indokolt, kivéve, ha gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás áll fenn a vizsgálati gyógyszerrel.
• A beteg elolvasta és megértette a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF), és írásos ICF-et kapott minden olyan vizsgálati eljárás előtt, amely magában foglalja az ICF-ben és a jelen protokollban felsorolt ​​követelményeknek és korlátozásoknak való megfelelést.

• Nem fogamzóképes nők* és fogamzóképes nők, akik beleegyeznek abba, hogy a ZN-c3 első adagja előtt és az utolsó adag után 90 napig megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, és negatív szérum- vagy vizeletterhességük van. vizsgálatot a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.

  -- A nem gyermekvállalási státusz igazolása, az alábbiak szerint:

  • Olyan nők, akik műtétileg sterilek (azaz kétoldali salpingectomián, kétoldali peteeltávolításon vagy teljes méheltávolításon estek át).

  • 50 év feletti életkor az alábbi állapotok közül egy vagy több esetén:

    • Amenorrhoeás 12 hónapig vagy tovább minden hormonpótló kezelés abbahagyása után
    • Sugárzás okozta menopauza volt, az utolsó mensze több mint 1 éve
    • Kemoterápia okozta menopauza volt, az utolsó menstruációval >1 éve
  • 50 év alatti életkor, ha amenorrhoeás legalább 12 hónapig a hormonpótló terápia abbahagyását követően, és ha a luteinizáló hormon és a tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményi gyakorlat szerint.
• A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a fogamzásgátlástól (azaz óvszertől) a vizsgált gyógyszer-expozíció időtartama alatt, valamint a ZN-c3 utolsó adagja után 90 napig a vizsgálati kezelés abbahagyása után.
• Azokat a résztvevőket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelniük és meg kell gyógyulniuk. Azok a HCV-fertőzött résztvevők, akik jelenleg kezelés alatt állnak, akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük, kivéve, ha gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás áll fenn a vizsgálati gyógyszerrel.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik korábban WEE1-gátlót kaptak, nem vehetők igénybe.
• Betegek, akik gemcitabint kaptak gyógyíthatatlan hasnyálmirigyrák miatt (lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus), vagy olyan betegek, akik a neoadjuváns/adjuváns gemcitabin kezelését követő 6 hónapon belül progresszióban szenvedtek.
• Rákellenes gyógyszer alkalmazása ≤ 21 nappal vagy 5 felezési idővel (amelyik rövidebb) a ZN-c3 első adagja előtt.
• Olyan vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszerek, illetve táplálék- és gyógynövény-kiegészítők aktív használata, amelyek erős/közepes CYP3A4 inhibitorok, P-gp inhibitorok vagy erős CYP3A4 induktorok.
• Bármilyen korábbi palliatív besugárzás a csontvelő ≥5%-ára, és legalább 21 nappal a ZN-c3 első dózisa előtt be kell fejeződni és a terápia káros hatásaiból felépülni.
• Azok a résztvevők, akik a ZN-c3 első adagjának beadása után nagyobb sebészeti beavatkozásokon estek át ≤ 28 napig, vagy kisebb sebészeti beavatkozásokon ≤ 7 napig. Nincs szükség várakozási időre a port-a-cath vagy más központi vénás bejutást követően.
• CTCAE v5.0 > 1. fokozatú toxicitás jelenléte korábbi terápiából (kivéve alopecia, anorexia vagy CTCAE 2. fokozatú perifériás neuropátia).
• A beteg nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket. Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a páciens nem rendelkezik perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) szondával, vagy teljes parenterális táplálásban (TPN) részesül.
• A neurológiailag stabil, kezelt agyi áttétek kivételével ismerten rosszindulatú központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő résztvevők – olyan metasztázisként definiálva, amelynél a kezelés (beleértve az agyi sugárkezelést is) befejezése után legalább 2 hétig nincs progresszió vagy vérzés. Az agyi metasztázisok kezelésére szolgáló szisztémás kortikoszteroidokat a felvétel előtt legalább 14 napig el kell hagynia.
• A gemcitabinhoz vagy a ZN-c3-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést*, az ellenőrizetlen súlyos rohamzavart, az instabil gerincvelő-kompressziót, a vena cava superior szindrómát vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Ismétlődő, aktív vagy gyanított fertőzés és/vagy olyan betegek, akik hajlamosak a súlyos fertőzések fokozott kockázatára. Az antibiotikumokat vagy gombaellenes szereket igénylő fertőzésben szenvedő betegek jogosultak lehetnek, feltéve, hogy a fertőzés megszűnt, és a kezelést legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezték.
• Olyan klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességben szenvedő résztvevők, akik a kezelő vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgált gyógyszerek felszívódását, ideértve, de nem kizárólagosan, refrakter hányingert és hányást, krónikus gyomor-bélrendszeri betegséget, a formulázott készítmény lenyelésének képtelenségét vagy korábbi jelentős bélreszekciót. ami kizárná a ZN-c3 megfelelő felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében klinikailag releváns második elsődleges rosszindulatú daganat szerepel az elmúlt 2 évben. Ez alól kivételt képeznek a kimetszett bazális és laphámrák, valamint bármilyen típusú teljesen reszekált in situ karcinóma.
• Erős vagy közepes CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok és P-gp inhibitorok alkalmazása. (Lásd a B. függeléket)
• A terhes vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a gemcitabin/ZN-c3 rákellenes szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya gemcitabin/ZN-c3-mal történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát gemcitabine/ZN-c3-mal kezelik.

• A következő szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy a ZN-c3 első adagját követő 6 hónapon belül:

  • 12 elvezetéses EKG, amely a Fridericia-képlet (QTcF) > 470 ms-os korrigált QT-intervallumát mutatja, kivéve azokat az alanyokat, akik atrioventrikuláris pacemakerrel vagy más olyan betegségben szenvednek (pl. jobb oldali köteg elágazás blokád), amelyek érvénytelenné teszik a QT mérést.