ZN-c3 + Gemcitabine dans le cancer du pancréas

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un adénocarcinome pancréatique avancé confirmé pathologiquement qui n'est pas curable avec des approches standard basées sur le jugement de l'investigateur traitant. Les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique et d'un cancer du pancréas non résécable sont éligibles.
• Les patients doivent avoir progressé ou ne pas avoir toléré un régime à base de platine avant de s'inscrire à l'essai.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu plus d'une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine dans un contexte métastatique. Le traitement administré dans un contexte adjuvant ou néoadjuvant est considéré comme un traitement antérieur s'il a eu lieu moins de 6 mois avant la récidive ou la progression du cancer.
• Âge ≥ 18 ans. Comme aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible chez les participants âgés de < 18 ans, les enfants et les adolescents sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1 (voir Annexe A) sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes avant le jour de la première administration (cycle 1, jour 1).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 à l'exclusion des mesures obtenues dans les 3 jours suivant la transfusion de plaquettes
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe WNL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté.
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) Albumine ≤ 2,5 x LSN institutionnelle ; ≤ 5 × LSN institutionnel si métastases hépatiques ≥ 2,7 g/dL
  • Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 ml/min selon la méthode Cockroft-Gault
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v. 1.1 et être disposés à subir une biopsie tumorale avant et pendant le traitement. L'exigence de biopsie ne peut être levée qu'avec l'approbation du promoteur-investigateur.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué, à moins qu'il n'y ait une interaction médicamenteuse avec le médicament à l'étude.
• Le patient a lu et comprend le formulaire de consentement éclairé (ICF) et a reçu un ICF écrit avant toute procédure d'étude qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole.

• Patientes qui ne sont pas en âge de procréer* et femmes en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates avant la première dose et pendant 90 jours après la dernière dose de ZN-c3, et qui ont une grossesse sérique ou urinaire négative. test dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

  --Preuve de non-fertilité, définie comme ci-dessous :

  • Femmes chirurgicalement stériles (c'est-à-dire ayant subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète).

  • Âge ≥50 ans avec une ou plusieurs des conditions ci-dessous :

    • Aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tout traitement hormonal substitutif
    • A eu une ménopause radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an
    • A eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières règles il y a plus d'un an
  • Âge < 50 ans en cas d'aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tout traitement hormonal substitutif et si les taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante se situent dans la fourchette post-ménopausique selon les normes de pratique institutionnelles.
• Les patients de sexe masculin doivent être disposés à s'abstenir ou à utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) pendant toute la durée de l'exposition au médicament à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de ZN-c3 après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable, à moins qu'il n'y ait une interaction médicamenteuse avec le médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les patients ayant déjà reçu un inhibiteur WEE1 ne sont pas éligibles.
• Patients ayant reçu de la gemcitabine pour un cancer du pancréas incurable (localement avancé, non résécable ou métastatique) ou patients en progression dans les 6 mois suivant la réception de gemcitabine néoadjuvante/adjuvante.
• Utilisation d'un médicament anticancéreux ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la valeur la plus courte) avant la première dose de ZN-c3.
• Utilisation active de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, ou de suppléments alimentaires et à base de plantes, qui sont des inhibiteurs forts/modérés du CYP3A4, des inhibiteurs de la P-gp ou des inducteurs puissants du CYP3A4.
• Toute radiothérapie palliative antérieure à ≥ 5 % de la moelle osseuse et doit avoir été terminée et récupérée des effets indésirables du traitement au moins 21 jours avant la première dose de ZN-c3.
• Participants ayant subi des interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours, ou des interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours, de la première dose de ZN-c3. Aucune période d'attente n'est requise après le port d'un cathéter ou tout autre placement d'accès veineux central.
• Présence d'une toxicité CTCAE v5.0 Grade> 1 suite à un traitement antérieur (sauf alopécie, anorexie ou neuropathie périphérique CTCAE grade 2).
• Le patient est incapable d’avaler des médicaments oraux. Remarque : Le patient peut ne pas avoir de sonde de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) ou recevoir une nutrition parentérale totale (TPN).
• Participants atteints d'une maladie maligne connue du système nerveux central (SNC) autre que des métastases cérébrales neurologiquement stables et traitées - définies comme des métastases ne présentant aucun signe de progression ou d'hémorragie pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement (y compris la radiothérapie cérébrale). Doit ne pas prendre de corticostéroïdes systémiques pour le traitement des métastases cérébrales pendant au moins 14 jours avant l'inscription.
• Antécédents d'hypersensibilité à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la gemcitabine ou au ZN-c3.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active*, un trouble épileptique majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Infection récurrente, active ou suspectée et/ou patients prédisposés à un risque accru d’infection grave. Les patients présentant des infections nécessitant des antibiotiques ou des agents antifongiques peuvent être éligibles, à condition que l'infection soit résolue et que le traitement soit terminé au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude.
• Participants présentant un trouble gastro-intestinal cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur traitant, pourrait avoir un impact sur l'absorption des médicaments à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, des nausées et des vomissements réfractaires, une maladie gastro-intestinale chronique, une incapacité à avaler le produit formulé ou une résection intestinale importante antérieure. cela empêcherait une absorption, une distribution, un métabolisme ou une excrétion adéquats du ZN-c3.
• Participants ayant des antécédents de deuxième tumeur maligne primaire cliniquement pertinente au cours des 2 dernières années. Les exceptions incluent : les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes réséqués de la peau et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.
• Administration d'inhibiteurs ou d'inducteurs forts ou modérés du CYP3A4 et d'inhibiteurs de la P-gp. (Voir l'Annexe B)
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la gemcitabine/ZN-c3 sont des agents anticancéreux susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par gemcitabine/ZN-c3, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par gemcitabine/ZN-c3.

• L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou dans les 6 mois suivant la première dose de ZN-c3 :

  • ECG à 12 dérivations démontrant un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms, sauf pour les sujets porteurs d'un stimulateur auriculo-ventriculaire ou d'autres conditions (par exemple, bloc de branche droit) qui rendent la mesure QT invalide.