ZN-c3 + Gemcitabin bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein pathologisch bestätigtes fortgeschrittenes Pankreas-Adenokarzinom haben, das nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes mit Standardansätzen nicht heilbar ist. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs und inoperablem Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• Vor der Aufnahme in die Studie müssen Patienten Fortschritte gemacht haben oder eine platinbasierte Therapie nicht vertragen haben.
• Die Patienten dürfen im metastasierten Zustand nicht mehr als eine vorherige Linie einer platinbasierten Chemotherapie erhalten haben. Eine im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting durchgeführte Therapie wird als vorherige Therapie gezählt, wenn sie weniger als 6 Monate vor dem Wiederauftreten oder Fortschreiten des Krebses erfolgte.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zu Dosierungen oder unerwünschten Ereignissen bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder und Jugendliche von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (siehe Anhang A) ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor dem Tag der ersten Dosierung (Zyklus 1, Tag 1).

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3, ausgenommen Messungen, die innerhalb von 3 Tagen nach der Blutplättchentransfusion durchgeführt wurden
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin WNL bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) Albumin ≤2,5 x institutionelle ULN; ≤ 5 × institutioneller ULN, wenn Lebermetastasen ≥ 2,7 g/dl
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min basierend auf der Cockroft-Gault-Methode
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST v. 1.1-Kriterien haben und bereit sein, sich vor und während der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen. Auf die Biopsiepflicht kann nur mit Zustimmung des Sponsor-Ermittlers verzichtet werden.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein, es sei denn, es liegt eine Arzneimittelwechselwirkung mit der Studienmedikation vor.
• Der Patient hat die Einwilligungserklärung (ICF) gelesen und verstanden und hat vor Beginn jeglicher Studienverfahren eine schriftliche Einwilligungserklärung erhalten, die die Einhaltung der in der ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen beinhaltet.

• Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind*, und Frauen im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, vor der ersten Dosis und für 90 Tage nach der letzten Dosis von ZN-c3 angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und die eine negative Serum- oder Urinschwangerschaft haben Test innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

  --Nachweis des nicht gebärfähigen Status, definiert wie folgt:

  • Frauen, die chirurgisch steril sind (d. h. bei denen eine bilaterale Salpingektomie, eine bilaterale Oophorektomie oder eine vollständige Hysterektomie durchgeführt wurde).

  • Alter ≥ 50 Jahre mit einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen:

    • Amenorrhoe für 12 Monate oder länger nach Beendigung aller Hormonersatztherapien
    • Hatte eine strahlenbedingte Menopause mit der letzten Menstruation vor >1 Jahr
    • Hatte eine Chemotherapie-bedingte Menopause mit der letzten Menstruation vor >1 Jahr
  • Alter < 50, wenn die Amenorrhoe seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller Hormonersatztherapien besteht und wenn die Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons gemäß den institutionellen Praxisstandards im postmenopausalen Bereich liegen.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, für die Dauer der Exposition gegenüber dem Studienmedikament und für 90 Tage nach der letzten Dosis von ZN-c3 nach Absetzen der Studienbehandlung auf Barriereverhütung (d. h. Kondome) zu verzichten oder diese zu verwenden.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben, es sei denn, es besteht eine Arzneimittelwechselwirkung mit der Studienmedikation.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor einen WEE1-Hemmer erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten, die Gemcitabin gegen unheilbaren Bauchspeicheldrüsenkrebs (lokal fortgeschrittener, nicht resezierbarer oder metastasierter) erhielten, oder Patienten, bei denen es innerhalb von 6 Monaten nach der neoadjuvanten/adjuvanten Gemcitabin-Behandlung zu einer Progression kam.
• Verwendung eines Arzneimittels zur Krebsbehandlung ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis von ZN-c3.
• Aktiver Einsatz von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten oder Nahrungs- und Kräuterzusätzen, die starke/mäßige CYP3A4-Inhibitoren, P-gp-Inhibitoren oder starke CYP3A4-Induktoren sind.
• Jegliche vorherige palliative Bestrahlung von ≥5 % des Knochenmarks und muss mindestens 21 Tage vor der ersten Dosis von ZN-c3 abgeschlossen und von den Nebenwirkungen der Therapie genesen sein.
• Teilnehmer, die sich nach der ersten Dosis von ZN-c3 größeren chirurgischen Eingriffen ≤ 28 Tagen oder kleineren chirurgischen Eingriffen ≤ 7 Tagen unterzogen haben. Nach der Anlage eines Port-katheters oder eines anderen zentralvenösen Zugangs ist keine Wartezeit erforderlich.
• Vorliegen einer CTCAE v5.0 Grad >1-Toxizität aufgrund einer vorherigen Therapie (außer Alopezie, Anorexie oder peripherer Neuropathie CTCAE Grad 2).
• Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken. Hinweis: Der Patient verfügt möglicherweise nicht über eine perkutane endoskopische Gastrostomiesonde (PEG) oder erhält keine vollständige parenterale Ernährung (TPN).
• Teilnehmer mit bekannten bösartigen Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), bei denen es sich nicht um neurologisch stabile, behandelte Hirnmetastasen handelt – definiert als Metastasen, bei denen mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung (einschließlich Strahlentherapie des Gehirns) keine Anzeichen einer Progression oder Blutung vorliegen. Vor der Einschreibung müssen mindestens 14 Tage lang alle systemischen Kortikosteroide zur Behandlung von Hirnmetastasen abgesetzt sein.
• Überempfindlichkeit gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Gemcitabin oder ZN-c3 in der Vorgeschichte.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion*, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Syndrom der oberen Hohlvene oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Wiederkehrende, aktive oder vermutete Infektion und/oder Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko einer schweren Infektion besteht. Patienten mit Infektionen, die Antibiotika oder Antimykotika erfordern, können berechtigt sein, sofern die Infektion abgeklungen ist und die Behandlung mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen ist.
• Teilnehmer mit einer klinisch signifikanten Magen-Darm-Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Absorption der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, therapieresistente Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere erhebliche Darmresektionen Dies würde eine angemessene Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung von ZN-c3 ausschließen.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte eines klinisch relevanten zweiten primären Malignoms innerhalb der letzten 2 Jahre. Ausnahmen sind: resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig resezierte Carcinoma in situ jeglicher Art.
• Verabreichung von starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren und P-gp-Inhibitoren. (Siehe Anhang B)
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Gemcitabin/ZN-c3 um Krebsmedikamente mit potenziell teratogener oder abtreibender Wirkung handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Gemcitabin/ZN-c3 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Gemcitabin/ZN-c3 behandelt wird.

• Eine der folgenden Herzerkrankungen aktuell oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis von ZN-c3:

  • 12-Kanal-EKG, das ein korrigiertes QT-Intervall nach der Formel von Fridericia (QTcF) von >470 ms zeigt, außer bei Personen mit atrioventrikulären Schrittmachern oder anderen Erkrankungen (z. B. Rechtsschenkelblock), die die QT-Messung ungültig machen.