ZN-c3 + Gemcitabina nel cancro del pancreas

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un adenocarcinoma pancreatico avanzato patologicamente confermato che non è curabile con approcci standard basati sul giudizio dello sperimentatore curante. Sono ammissibili i pazienti con cancro del pancreas metastatico e cancro del pancreas non resecabile.
• I pazienti dovevano aver progredito o non aver tollerato un regime a base di platino prima di essere arruolati nello studio.
• I pazienti devono aver ricevuto non più di 1 linea precedente di chemioterapia a base di platino nel contesto metastatico. La terapia somministrata in ambito adiuvante o neoadiuvante viene conteggiata come terapia precedente se si è verificata meno di 6 mesi prima della recidiva o della progressione del cancro.
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi nei partecipanti di età inferiore a 18 anni, i bambini e gli adolescenti sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG pari a 0 o 1 (vedere Appendice A) senza alcun peggioramento nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno della prima somministrazione (Ciclo 1, Giorno 1).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3 escluse le misurazioni ottenute entro 3 giorni dalla trasfusione di piastrine
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN); o bilirubina totale ≤3,0 x ULN con bilirubina diretta WNL in pazienti con sindrome di Gilbert documentata.
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) Albumina ≤2,5 x ULN istituzionale; ≤ 5 × ULN istituzionale se metastasi epatiche ≥ 2,7 g/dL
  • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min in base al metodo Cockroft-Gault
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v. 1.1 ed essere disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale pre-trattamento e durante il trattamento. L'obbligo della biopsia può essere derogato solo con l'approvazione dello sperimentatore sponsor.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata, a meno che non vi sia un'interazione farmaco-farmaco con il farmaco in studio.
• Il paziente ha letto e compreso il modulo di consenso informato (ICF) e gli è stato fornito un ICF scritto prima di qualsiasi procedura di studio che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nell'ICF e in questo protocollo.

• Pazienti di sesso femminile in età fertile* e donne in età fertile che accettano di utilizzare misure contraccettive adeguate prima della prima dose e per 90 giorni dopo l'ultima dose di ZN-c3 e che hanno una gravidanza sierica o urinaria negativa test entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

  --Prova di non essere fertile, definita come di seguito:

  • Donne chirurgicamente sterili (cioè sottoposte a salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa).

  • Età ≥ 50 anni con una o più delle condizioni seguenti:

    • Amenorroica per 12 mesi o più dopo l'interruzione di tutta la terapia ormonale sostitutiva
    • Ha avuto una menopausa indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • Ha avuto una menopausa indotta dalla chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Età <50 anni se amenorroica per 12 mesi o più in seguito alla cessazione di tutta la terapia ormonale sostitutiva e se i livelli dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante sono nell'intervallo post-menopausale secondo gli standard di pratica istituzionali.
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi o a utilizzare contraccettivi di barriera (ad esempio preservativi) per la durata dell'esposizione al farmaco in studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di ZN-c3 dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile, a meno che non vi sia un'interazione farmaco-farmaco con il farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un inibitore WEE1 non sono idonei.
• Pazienti che hanno ricevuto gemcitabina per cancro del pancreas incurabile (localmente avanzato, non resecabile o metastatico) o pazienti in progressione entro 6 mesi dal trattamento con gemcitabina neoadiuvante/adiuvante.
• Uso di un farmaco per il trattamento antitumorale ≤ 21 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose di ZN-c3.
• Uso attivo di farmaci su prescrizione o senza prescrizione medica, o di integratori alimentari ed erboristici, che sono inibitori forti/moderati del CYP3A4, inibitori della P-gp o forti induttori del CYP3A4.
• Qualsiasi precedente radioterapia palliativa al ≥ 5% del midollo osseo e deve essere stata completata e guarita dagli effetti avversi della terapia almeno 21 giorni prima della prima dose di ZN-c3.
• Partecipanti che sono stati sottoposti a procedure chirurgiche maggiori ≤ 28 giorni, o procedure chirurgiche minori ≤ 7 giorni, dalla prima dose di ZN-c3. Non è richiesto alcun periodo di attesa dopo il posizionamento di port-a-cath o di altro accesso venoso centrale.
• Presenza di tossicità di grado >1 CTCAE v5.0 derivante da una terapia precedente (eccetto alopecia, anoressia o neuropatia periferica di grado 2 CTCAE).
• Il paziente non è in grado di deglutire farmaci per via orale. Nota: il paziente potrebbe non avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o ricevere nutrizione parenterale totale (TPN).
• Partecipanti con malattia maligna nota del sistema nervoso centrale (SNC) diversa da metastasi cerebrali neurologicamente stabili, trattate, definite come metastasi che non presentano evidenza di progressione o emorragia per almeno 2 settimane dopo il completamento del trattamento (inclusa la radioterapia cerebrale). Deve essere sospeso qualsiasi corticosteroide sistemico per il trattamento delle metastasi cerebrali per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Anamnesi di ipersensibilità a composti di composizione chimica o biologica simile alla gemcitabina o ZN-c3.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva*, disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Infezione ricorrente, attiva o sospetta e/o pazienti predisposti ad un aumentato rischio di infezioni gravi. I pazienti con infezioni che richiedono antibiotici o agenti antifungini possono essere idonei, a condizione che l'infezione sia risolta e il trattamento sia completato almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Partecipanti con un disturbo gastrointestinale clinicamente significativo che, a giudizio dello sperimentatore curante, potrebbe influire sull'assorbimento dei farmaci in studio, inclusi ma non limitati a nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa ciò precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione di ZN-c3.
• Partecipanti con una storia di un secondo tumore maligno primario clinicamente rilevante negli ultimi 2 anni. Le eccezioni includono: carcinomi basocellulari e squamosi della pelle resecati e carcinomi in situ completamente resecati di qualsiasi tipo.
• Somministrazione di inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A4 e inibitori della P-gp. (Vedi Appendice B)
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la gemcitabina/ZN-c3 sono agenti antitumorali con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gemcitabina/ZN-c3, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con gemcitabina/ZN-c3.

• Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o entro 6 mesi dalla prima dose di ZN-c3:

  • ECG a 12 derivazioni che dimostri un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >470 ms, ad eccezione dei soggetti con pacemaker atrioventricolare o altre condizioni (ad esempio blocco di branca destra) che rendono la misurazione QT non valida.