ZN-c3 + gemsitabiini haimasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava patologisesti vahvistettu pitkälle edennyt haiman adenokarsinooma, jota ei voida parantaa tavanomaisilla lähestymistavoilla, jotka perustuvat hoitavan tutkijan arvioon. Potilaat, joilla on etäpesäkkeinen haimasyöpä ja ei-leikkauksellinen haimasyöpä, ovat kelpoisia.
• Potilaiden on oltava edenneet tai he eivät sietäneet platinapohjaista hoitoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin 1 aikaisempaa platinapohjaista solunsalpaajahoitoa metastasoituneessa ympäristössä. Adjuvantti- tai neoadjuvanttihoito lasketaan aikaisemmaksi hoidoksi, jos se on tapahtunut alle 6 kuukautta ennen syövän uusiutumista tai etenemistä.
• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja alle 18-vuotiaiden osallistujien annostuksesta tai haittavaikutuksista, lapset ja nuoret on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 (katso liite A) ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ennen ensimmäistä annostelua (sykli 1, päivä 1).

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3, lukuun ottamatta mittauksia, jotka on saatu 3 päivän sisällä verihiutaleidensiirrosta
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN ja suora bilirubiini WNL potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin syndrooma.
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) Albumiini ≤ 2,5 x laitoksen ULN; ≤ 5 × laitoksen ULN, jos maksametastaasit ≥ 2,7 g/dl
  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min Cockroft-Gault-menetelmän perusteella
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v. 1.1 -kriteerien mukaan ja heidän on oltava valmiita ottamaan esihoitoa ja hoidon aikana kasvainbiopsiaa. Biopsiavaatimuksesta voidaan luopua vain sponsori-tutkijan luvalla.
• Osallistujilla, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) -infektiosta, HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävässä hoidossa, jos se on aiheellista, ellei tutkimuslääkityksen kanssa ole lääkkeiden yhteisvaikutusta.
• Potilas on lukenut ja ymmärtänyt tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja hänelle on annettu kirjallinen ICF ennen tutkimustoimenpiteitä, jotka sisältävät ICF:ssä ja tässä protokollassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

• Naispotilaat, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä* ja hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka suostuvat käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä ennen ensimmäistä ZN-c3-annosta ja 90 päivän ajan viimeisen ZN-c3-annoksen jälkeen ja joilla on negatiivinen raskaus seerumissa tai virtsassa testi 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

  -- Todiste lapsettomasta asemasta, joka määritellään seuraavasti:

  • Naiset, jotka ovat kirurgisesti steriilejä (eli joille on tehty kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto).

  • Ikä ≥ 50 vuotta, jolla on yksi tai useampi alla olevista ehdoista:

    • Amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaiken hormonikorvaushoidon lopettamisen jälkeen
    • Säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    • Oli kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  • Ikä alle 50, jos amenorrea on kestänyt vähintään 12 kuukautta kaiken hormonaalisen korvaushoidon lopettamisen jälkeen ja jos luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat postmenopausaalisella alueella laitoksen käytäntöjen mukaan.
• Miespotilaiden tulee olla halukkaita pidättymään tai käyttämään esteehkäisyä (eli kondomia) tutkimuslääkkeelle altistuksen ajan ja 90 päivän ajan viimeisen ZN-c3-annoksen jälkeen tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
• Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat osallistujat ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma, ellei tutkimuslääkityksen kanssa ole lääkkeiden yhteisvaikutusta.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet WEE1-estäjää, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, jotka ovat saaneet gemsitabiinia parantumattoman haimasyöpään (paikallisesti edennyt ei-leikkaussyövän tai metastaattinen) tai potilaat, jotka etenevät 6 kuukauden sisällä neoadjuvantti/adjuvanttigemsitabiinin saamisesta.
• Syövän vastaisen lääkkeen käyttö ≤ 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä ZN-c3-annosta.
• Sellaisten reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden tai ravintolisien ja yrttilisäaineiden aktiivinen käyttö, jotka ovat vahvoja/kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä, P-gp:n estäjiä tai vahvoja CYP3A4:n indusoijia.
• Kaikki aiempi palliatiivinen säteily ≥5 %:iin luuytimestä, ja sen on oltava päättynyt ja toipunut hoidon haittavaikutuksista vähintään 21 päivää ennen ensimmäistä ZN-c3-annosta.
• Osallistujat, joille on tehty suuria kirurgisia toimenpiteitä ≤ 28 päivää tai pieniä kirurgisia toimenpiteitä ≤ 7 päivää ensimmäisestä ZN-c3-annoksesta. Odotusaikaa ei vaadita port-a-cathin tai muun keskuslaskimosijoituksen jälkeen.
• CTCAE v5.0:n asteen >1 toksisuus aikaisemmasta hoidosta (paitsi hiustenlähtö, anoreksia tai CTCAE asteen 2 perifeerinen neuropatia).
• Potilas ei pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä. Huomautus: Potilaalla ei ehkä ole perkutaanista endoskooppista gastrostomia (PEG) letkua tai hän saa täydellistä parenteraalista ravintoa (TPN).
• Osallistujat, joilla on tunnettu pahanlaatuinen keskushermostosairaus (CNS) muu kuin neurologisesti stabiilit, hoidetut aivoetäpesäkkeet – määritelty metastaasiksi, jossa ei ole merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta vähintään 2 viikkoon hoidon (mukaan lukien aivojen sädehoito) päättymisen jälkeen. Ei saa käyttää kaikkia systeemisiä kortikosteroideja aivometastaasien hoitoon vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista.
• Aiempi yliherkkyys yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin gemsitabiini tai ZN-c3.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio*, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäydinkompressio, ylivoimainen onttolaskimo -oireyhtymä tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Toistuva, aktiivinen tai epäilty infektio ja/tai potilaat, jotka ovat alttiita lisääntyneelle vakavan infektion riskille. Potilaat, joilla on infektioita, jotka vaativat antibiootteja tai sienilääkkeitä, voivat olla kelvollisia edellyttäen, että infektio on parantunut ja hoito on päättynyt vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan häiriö, joka hoitavan tutkijan mielestä voisi vaikuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymiseen, mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooninen maha-suolikanavan sairaus, kyvyttömyys niellä formuloitua tuotetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio mikä estäisi ZN-c3:n riittävän imeytymisen, jakautumisen, metabolian tai erittymisen.
• Osallistujat, joilla on ollut kliinisesti merkittävä toinen primaarinen pahanlaatuisuus viimeisen 2 vuoden aikana. Poikkeuksia ovat: resektoidut ihon tyvi- ja levyepiteelikarsinoomat ja kaiken tyyppiset kokonaan leikatut in situ -karsinoomat.
• Voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien tai indusoijien ja P-gp:n estäjien antaminen. (Katso liite B)
• Raskaana olevat tai imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska gemsitabiini/ZN-c3 ovat syövän vastaisia ​​aineita, joilla on potentiaalisia teratogeenisiä tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin gemsitabiini/ZN-c3-hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville lapsille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan gemsitabiini/ZN-c3:lla.

• Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä ZN-c3-annoksesta:

  • 12-kytkentäinen EKG, joka osoittaa korjatun QT-ajan Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms, paitsi potilailla, joilla on eteiskammiotahdistin tai muut sairaudet (esim. oikeanpuoleinen haarakatkos), jotka tekevät QT-mittauksesta virheellisen.