ZN-c3 + Gemcitabine bij pancreaskanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een pathologisch bevestigd gevorderd pancreasadenocarcinoom hebben dat niet te genezen is met standaardbenaderingen op basis van het oordeel van de behandelende onderzoeker. Patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker en niet-reseceerbare alvleesklierkanker komen in aanmerking.
• Patiënten moeten vóór deelname aan de studie vooruitgang hebben geboekt of een op platina gebaseerd regime niet verdragen.
• Patiënten mogen niet meer dan 1 eerdere lijn platina-gebaseerde chemotherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde setting. Therapie gegeven in de adjuvante of neoadjuvante setting wordt geteld als een eerdere therapie als deze minder dan 6 maanden vóór het recidief of de progressie van de kanker heeft plaatsgevonden.
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn bij deelnemers < 18 jaar, zijn kinderen en adolescenten van dit onderzoek uitgesloten.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 (zie bijlage A) zonder verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken voorafgaand aan de dag van de eerste dosering (cyclus 1, dag 1).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 exclusief metingen verkregen binnen 3 dagen na transfusie van bloedplaatjes
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN); of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN met direct bilirubine WNL bij patiënten met gedocumenteerd Gilbert-syndroom.
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) Albumine ≤2,5 x institutionele ULN; ≤ 5 × institutionele ULN als levermetastasen ≥ 2,7 g/dl
  • Creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min gebaseerd op de Cockroft-Gault-methode
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST v. 1.1-criteria en bereid zijn een tumorbiopsie vóór en tijdens de behandeling te ondergaan. Van de biopsievereiste kan alleen worden afgezien met toestemming van de sponsor-onderzoeker.
• Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd, tenzij er sprake is van een geneesmiddelinteractie met de onderzoeksmedicatie.
• De patiënt heeft het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) gelezen en begrepen en heeft voorafgaand aan eventuele onderzoeksprocedures een schriftelijke ICF gekregen, waarin onder meer wordt voldaan aan de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in de ICF en in dit protocol.

• Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden* en vrouwen die zwanger kunnen worden die ermee instemmen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen vóór de eerste dosis en gedurende 90 dagen na de laatste dosis ZN-c3, en die een negatieve serum- of urinezwangerschap hebben test binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

  --Bewijs van niet-vruchtbare status, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Vrouwen die chirurgisch steriel zijn (dat wil zeggen een bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie hebben ondergaan).

  • Leeftijd ≥50 jaar met een of meer van de onderstaande aandoeningen:

    • Amenorroe gedurende 12 maanden of langer na stopzetting van alle hormonale substitutietherapie
    • Had een door straling geïnduceerde menopauze met de laatste menstruatie> 1 jaar geleden
    • Had een door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie> 1 jaar geleden
  • Leeftijd < 50 jaar indien amenorroe gedurende 12 maanden of langer na stopzetting van alle hormonale substitutietherapie en indien de spiegels van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon zich in het postmenopauzale bereik bevinden volgens de institutionele praktijknormen.
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn zich te onthouden of barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken gedurende de duur van de blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 90 dagen na de laatste dosis ZN-c3 na stopzetting van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben, tenzij er sprake is van een geneesmiddelinteractie met de onderzoeksmedicatie.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder een WEE1-remmer hebben gekregen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die gemcitabine kregen voor ongeneeslijke alvleesklierkanker (lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd) of patiënten die progressie vertoonden binnen 6 maanden na ontvangst van neoadjuvante/adjuvante gemcitabine.
• Gebruik van een geneesmiddel tegen kanker ≤ 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis ZN-c3.
• Actief gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, of voedsel- en kruidensupplementen die sterke/matige CYP3A4-remmers, P-gp-remmers of sterke CYP3A4-inductoren zijn.
• Elke eerdere palliatieve bestraling van ≥5% van het beenmerg moet ten minste 21 dagen vóór de eerste dosis ZN-c3 zijn voltooid en hersteld van de bijwerkingen van de behandeling.
• Deelnemers die grote chirurgische ingrepen ≤ 28 dagen, of kleine chirurgische ingrepen ≤ 7 dagen, hebben ondergaan na de eerste dosis ZN-c3. Er is geen wachttijd vereist na plaatsing van een port-a-cath of andere centrale veneuze toegang.
• Aanwezigheid van CTCAE v5.0 graad >1 toxiciteit als gevolg van eerdere therapie (behalve alopecia, anorexia of perifere neuropathie van CTCAE graad 2).
• Patiënt is niet in staat orale medicatie door te slikken. Opmerking: De patiënt heeft mogelijk geen percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde of ontvangt totale parenterale voeding (TPN).
• Deelnemers met een bekende kwaadaardige ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), anders dan neurologisch stabiele, behandelde hersenmetastasen - gedefinieerd als metastase zonder bewijs van progressie of bloeding gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van de behandeling (inclusief hersenradiotherapie). Het gebruik van systemische corticosteroïden voor de behandeling van hersenmetastasen moet minimaal 14 dagen vóór inschrijving zijn beëindigd.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gemcitabine of ZN-c3.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie*, ongecontroleerde ernstige epilepsieaanvallen, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
• Recidiverende, actieve of vermoede infectie en/of patiënten die vatbaar zijn voor een verhoogd risico op ernstige infectie. Patiënten met infecties waarvoor antibiotica of antischimmelmiddelen nodig zijn, kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat de infectie is verdwenen en de behandeling ten minste 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling is voltooid.
• Deelnemers met een klinisch significante gastro-intestinale aandoening die naar de mening van de behandelend onderzoeker invloed zou kunnen hebben op de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen, inclusief maar niet beperkt tot refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, het onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, of eerdere significante darmresectie dat zou een adequate absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van ZN-c3 uitsluiten.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een klinisch relevante tweede primaire maligniteit in de afgelopen 2 jaar. Uitzonderingen zijn onder meer: ​​gereseceerde basale en plaveiselcelcarcinomen van de huid en volledig gereseceerd carcinoom in situ van welk type dan ook.
• Toediening van sterke of matige CYP3A4-remmers of -inductoren en P-gp-remmers. (Zie bijlage B)
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat gemcitabine/ZN-c3 kankerbestrijdende middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met gemcitabine/ZN-c3, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met gemcitabine/ZN-c3.

• Eén van de volgende hartziekten, momenteel of binnen 6 maanden na de eerste dosis ZN-c3:

  • 12-afleidingen ECG die een gecorrigeerd QT-interval aantoont met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) van >470 ms, behalve voor personen met atrioventriculaire pacemakers of andere aandoeningen (bijv. rechterbundeltakblok) die de QT-meting ongeldig maken.