ZN-c3 + gemcitabina en el cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un adenocarcinoma de páncreas avanzado patológicamente confirmado que no sea curable con enfoques estándar según el criterio del investigador tratante. Son elegibles los pacientes con cáncer de páncreas metastásico y cáncer de páncreas irresecable.
• Los pacientes deben haber progresado o no haber tolerado un régimen basado en platino antes de inscribirse en el ensayo.
• Los pacientes no deben haber recibido más de 1 línea previa de quimioterapia a base de platino en el entorno metastásico. La terapia administrada en el entorno adyuvante o neoadyuvante se cuenta como terapia previa si ocurrió menos de 6 meses antes de la recurrencia o progresión del cáncer.
• Edad ≥ 18 años. Como actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos en participantes <18 años, los niños y adolescentes están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 (ver Apéndice A) sin deterioro durante las 2 semanas anteriores al día de la primera dosis (Ciclo 1, Día 1).

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 excluyendo las mediciones obtenidas dentro de los 3 días posteriores a la transfusión de plaquetas
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN); o bilirrubina total ≤3,0 x LSN con bilirrubina directa WNL en pacientes con síndrome de Gilbert documentado.
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) Albúmina ≤2,5 x LSN institucional; ≤ 5 × LSN institucional si metástasis hepáticas ≥ 2,7 g/dL
  • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min según el método de Cockroft-Gault
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST v. 1.1 y estar dispuestos a someterse a una biopsia del tumor antes y durante el tratamiento. El requisito de la biopsia sólo puede eximirse con la aprobación del investigador-patrocinador.
• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada, a menos que exista una interacción farmacológica con la medicación del estudio.
• El paciente ha leído y comprende el formulario de consentimiento informado (ICF) y se le ha entregado un ICF por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este protocolo.

• Pacientes mujeres que no están en edad fértil* y mujeres en edad fértil que aceptan utilizar medidas anticonceptivas adecuadas antes de la primera dosis y durante 90 días después de la última dosis de ZN-c3, y que tienen un embarazo en suero u orina negativo. prueba dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  --Evidencia de condición de no tener hijos, definida como se indica a continuación:

  • Mujeres que son quirúrgicamente estériles (es decir, que se han sometido a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa).

  • Edad ≥50 años con cualquiera de las siguientes condiciones:

    • Amenorrea durante 12 meses o más después del cese de toda la terapia de reemplazo hormonal
    • Tuvo menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace >1 año
    • Tuvo menopausia inducida por quimioterapia con su última menstruación hace >1 año
  • Edad <50 años si tiene amenorrea durante 12 meses o más después de suspender toda la terapia de reemplazo hormonal y si los niveles de hormona luteinizante y de hormona folículo estimulante están en el rango posmenopáusico según los estándares de práctica institucional.
• Los pacientes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse o utilizar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) durante la exposición al fármaco del estudio y durante 90 días después de la última dosis de ZN-c3 después de la interrupción del tratamiento del estudio.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable, a menos que exista una interacción farmacológica con la medicación del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que hayan recibido previamente un inhibidor de WEE1 no son elegibles.
• Pacientes que recibieron gemcitabina para cáncer de páncreas incurable (localmente avanzado, irresecable o metastásico) o pacientes que progresaron dentro de los 6 meses posteriores a la recepción de gemcitabina neoadyuvante/adyuvante.
• Uso de un fármaco de tratamiento contra el cáncer ≤ 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de ZN-c3.
• Uso activo de medicamentos de tratamiento con o sin receta, o suplementos alimenticios y herbarios, que sean inhibidores potentes/moderados del CYP3A4, inhibidores de la gp-P o inductores potentes del CYP3A4.
• Cualquier radiación paliativa previa a ≥5% de la médula ósea, y debe haberse completado y recuperado de los efectos adversos de la terapia al menos 21 días antes de la primera dosis de ZN-c3.
• Participantes que se hayan sometido a procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días, de la primera dosis de ZN-c3. No se requiere ningún período de espera después de la colocación de un catéter port-a-cath u otro acceso venoso central.
• Presencia de toxicidad CTCAE v5.0 Grado >1 por tratamiento previo (excepto alopecia, anorexia o neuropatía periférica CTCAE grado 2).
• El paciente no puede tragar medicamentos orales. Nota: Es posible que el paciente no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) ni esté recibiendo nutrición parenteral total (NPT).
• Participantes con enfermedad maligna conocida del sistema nervioso central (SNC) que no sea neurológicamente estable, metástasis cerebrales tratadas, definidas como metástasis que no tienen evidencia de progresión o hemorragia durante al menos 2 semanas después de completar el tratamiento (incluida la radioterapia cerebral). Deben suspenderse los corticosteroides sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes de la inscripción.
• Historia de hipersensibilidad a compuestos de composición química o biológica similar a la gemcitabina o ZN-c3.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso*, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Infección recurrente, activa o sospechada y/o pacientes que están predispuestos a un mayor riesgo de infección grave. Los pacientes con infecciones que requieran antibióticos o agentes antifúngicos pueden ser elegibles, siempre que la infección se resuelva y el tratamiento se complete al menos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Participantes con un trastorno gastrointestinal clínicamente significativo que, en opinión del investigador tratante, podría afectar la absorción de los medicamentos del estudio, incluidos, entre otros, náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa. eso impediría la absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuada de ZN-c3.
• Participantes con antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria clínicamente relevante en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen: carcinomas de piel de células basales y escamosas resecados y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
• Administración de inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4 e inhibidores de P-gp. (Ver Apéndice B)
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque gemcitabina/ZN-c3 son agentes anticancerígenos con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con gemcitabina/ZN-c3, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con gemcitabina/ZN-c3.

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de ZN-c3:

  • ECG de 12 derivaciones que demuestra un intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) de >470 ms, excepto en sujetos con marcapasos auriculoventriculares u otras afecciones (p. ej., bloqueo de rama derecha) que invalidan la medición de QT.