膵臓がんにおける ZN-c3 + ゲムシタビン

包含基準:

• 参加者は、治療担当医師の判断に基づいて、標準的なアプローチでは治癒できない病理学的に確認された進行性膵腺癌を患っている必要があります。 転移性膵臓がんおよび切除不能な膵臓がんの患者が対象となります。
• 患者は治験に登録する前に、プラチナベースのレジメンで進行が進行しているか、またはそれに耐えられなかったことが必要です。
• 患者は、転移状況でプラチナベースの化学療法を過去に 1 ラインまで受けている必要があります。 補助療法または術前補助療法として行われた治療は、がんの再発または進行前 6 か月以内に行われた場合、以前の治療としてカウントされます。
• 年齢 18 歳以上。 現在、18 歳未満の参加者については投与量や有害事象のデータが入手できないため、小児および青少年はこの研究から除外されています。
• -ECOGパフォーマンスステータスが0または1（付録Aを参照）で、最初の投与日（サイクル1、1日目）までの過去2週間にわたって悪化がない。

• 参加者は、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 好中球の絶対数 ≥ 1,500/mm3
  • 血小板≧100,000/mm3（血小板輸血後3日以内に得られた測定値を除く）
  • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 × 制度上の正常上限値 (ULN)。または、ギルバート症候群が証明されている患者における直接ビリルビン WNL を伴う総ビリルビン ≤ 3.0 x ULN。
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) アルブミン ≤ 2.5 x 施設内 ULN。肝転移≧2.7 g/dLの場合、施設内ULNの5倍以下
  • クレアチニンクリアランス (CrCl) ≥ 50 ml/min (Cockroft-Gault 法に基づく)
• 参加者は、RECIST v. 1.1 基準で測定可能な疾患を有しており、治療前および治療中の腫瘍生検を受ける意欲がなければなりません。 生検の要件は、治験依頼者の承認がある場合にのみ免除されます。
• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある参加者については、治験薬との薬物相互作用がない限り、抑制療法が必要な場合にはHBVウイルス量が検出できなければならない。
• 患者は、インフォームド・コンセント・フォーム（ICF）を読んで理解しており、ICF およびこのプロトコールに記載されている要件および制限の遵守を含む、研究手順の前に書面による ICF を渡されています。

• 妊娠の可能性がない女性患者*および妊娠の可能性がある女性で、ZN-c3の初回投与前および最終投与後90日間適切な避妊措置を講じることに同意し、血清または尿中の妊娠が陰性である女性患者研究治療開始前の14日以内に検査を受けてください。

  --非出産ステータスの証拠。以下のように定義されます。

  • 外科的に無菌である女性（すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘術を受けている）。

  • 年齢が 50 歳以上で、以下のいずれか 1 つ以上の症状がある:

    • すべてのホルモン補充療法の中止後、12か月以上無月経が続いている
    • 放射線による閉経があり、最後の月経が1年以上前にあった
    • 化学療法により閉経し、最後の月経が1年以上前にあった
  • すべてのホルモン補充療法の中止後12か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の実施基準に従って閉経後の範囲にある場合は、年齢が50歳未満である。
• 男性患者は、治験薬への曝露期間中、および治験治療中止後のZN-c3の最後の投与後90日間は、バリア避妊法（すなわち、コンドーム）を控えるか、または使用する意思がなければならない。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は治療を受け、治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染症の参加者については、治験薬との薬物相互作用がない限り、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。

除外基準:

• 以前に WEE1 阻害剤の投与を受けた患者は対象外です。
• -不治の膵臓癌（局所進行切除不能または転移性）に対してゲムシタビンを受けた患者、またはネオアジュバント/アジュバントゲムシタビンを受けてから6か月以内に進行した患者。
• ZN-c3の初回投与前の21日または5半減期（いずれか短い方）以内の抗がん治療薬の使用。
• 強力/中程度の CYP3A4 阻害剤、P-gp 阻害剤、または強力な CYP3A4 誘導剤である、治療用の処方薬または非処方薬、または食品やハーブサプリメントの積極的な使用。
• -骨髄の5%以上への緩和的放射線照射を以前に受けており、ZN-c3の初回投与の少なくとも21日前までに治療を完了し、副作用から回復していなければならない。
• ZN-c3の初回投与から28日以内に大規模な外科的処置を受けた参加者、または7日以内に軽度の外科的処置を受けた参加者。 ポート・ア・カテーテルまたはその他の中心静脈アクセスの配置後に待機する必要はありません。
• 以前の治療によるCTCAE v5.0グレード>1の毒性の存在（脱毛症、食欲不振またはCTCAEグレード2の末梢神経障害を除く）。
• 患者は経口薬を飲み込むことができません。 注: 患者は経皮内視鏡的胃瘻造設術 (PEG) チューブを装着していないか、または完全非経口栄養法 (TPN) を受けている可能性があります。
• 神経学的に安定しており、治療済みの脳転移以外の既知の悪性中枢神経系（CNS）疾患を患っている参加者 - 治療（脳放射線療法を含む）完了後、少なくとも2週間進行または出血の証拠がない転移として定義されます。 登録前の少なくとも14日間、脳転移の治療のために全身性コルチコステロイドを中止する必要があります。
• -ゲムシタビンまたはZN-c3と同様の化学的または生物学的組成の化合物に対する過敏症の病歴。
• 進行中または活動性の感染*、制御されていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 再発性の感染症、活動性感染症、感染症の疑いがある患者、および/または重篤な感染症のリスクが増加する傾向のある患者。 抗生物質または抗真菌剤を必要とする感染症を患っている患者は、感染が解消され、治験治療開始の少なくとも7日前に治療が完了している場合に限り、適格となる可能性があります。
• -治験責任医師の意見で、治験薬の吸収に影響を与える可能性があると臨床的に重大な胃腸障害を患っている参加者（難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患、製剤の嚥下不能、または過去の重大な腸切除を含むがこれらに限定されない）それは、ZN-c3 の適切な吸収、分布、代謝、または排泄を妨げます。
• 過去2年以内に臨床的に関連する二次原発悪性腫瘍の病歴がある参加者。 例外には、切除された皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌、およびあらゆる種類の完全に切除された上皮内癌が含まれます。
• 強力または中程度のCYP3A4阻害剤または誘導剤およびP-gp阻害剤の投与。 (付録 B を参照)
• ゲムシタビン/ZN-c3 は催奇形性または流産促進効果の可能性のある抗がん剤であるため、妊娠中または授乳中の女性はこの研究から除外されます。 ゲムシタビン/ZN-c3による母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がゲムシタビン/ZN-c3で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。

• 現在、またはZN-c3の初回投与から6か月以内に以下の心臓病のいずれかに罹患している：

  • QT測定が無効になる房室ペースメーカーまたはその他の状態（右脚ブロックなど）を持つ被験者を除く、フリデリシアの式（QTcF）を使用した470ミリ秒を超える補正されたQT間隔を示す12誘導ECG。