ZN-c3 + gemcitabin u rakoviny slinivky břišní

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít patologicky potvrzený pokročilý adenokarcinom pankreatu, který nelze vyléčit standardními přístupy na základě úsudku ošetřujícího zkoušejícího. Vhodné jsou pacienti s metastatickým karcinomem pankreatu a neresekovatelným karcinomem pankreatu.
• Pacienti museli před zařazením do studie progredovat nebo netolerovat režim na bázi platiny.
• Pacienti nesměli podstoupit více než 1 předchozí řadu chemoterapie na bázi platiny v metastatickém stavu. Terapie podávaná v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě se počítá jako předchozí terapie, pokud k ní došlo méně než 6 měsíců před recidivou nebo progresí rakoviny.
• Věk ≥ 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích u účastníků ve věku < 18 let, jsou děti a dospívající z této studie vyloučeni.
• Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1 (viz Příloha A) bez zhoršení během předchozích 2 týdnů před dnem první dávky (cyklus 1, den 1).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 kromě měření získaných do 3 dnů po transfuzi destiček
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN); nebo celkový bilirubin ≤3,0 x ULN s přímým bilirubinem WNL u pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem.
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) Albumin ≤2,5 x institucionální ULN; ≤ 5 × institucionální ULN, pokud jaterní metastázy ≥ 2,7 g/dl
  • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min na základě Cockroft-Gaultovy metody
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v. 1.1 a být ochotni podstoupit biopsii nádoru před léčbou a během léčby. Požadavek na biopsii lze upustit pouze se souhlasem sponzora-zkoušejícího.
• U účastníků s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní terapii, je-li indikována, nezjistitelná, pokud nedochází k interakci lék-lék se studovaným lékem.
• Pacient si přečetl formulář informovaného souhlasu (ICF) a rozumí mu a před jakýmikoli postupy studie mu byl poskytnut písemný ICF, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.

• Pacientky, které nejsou ve fertilním věku* a ženy ve fertilním věku, které souhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření před první dávkou a po dobu 90 dnů po poslední dávce ZN-c3 a které mají negativní těhotenství v séru nebo moči test do 14 dnů před zahájením studijní léčby.

  – Důkaz o stavu, kdy dítě neplodí, jak je definováno níže:

  • Ženy, které jsou chirurgicky sterilní (tj. podstoupily bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii).

  • Věk ≥50 let s jedním nebo více z níže uvedených stavů:

    • Amenorea po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré hormonální substituční terapie
    • Měla ozářením indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem
    • Měla chemoterapií navozenou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Věk < 50 let, pokud je amenorea po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré hormonální substituční terapie a pokud jsou hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí podle institucionálních standardů praxe.
• Pacienti mužského pohlaví by měli být ochotni abstinovat nebo používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) po dobu expozice studovanému léčivu a po dobu 90 dnů po poslední dávce ZN-c3 po přerušení studijní léčby.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV, pokud nedochází k interakci lék-lék se studovaným lékem.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor WEE1, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří dostávali gemcitabin pro nevyléčitelný karcinom slinivky břišní (lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastazující) nebo pacienti s progresí do 6 měsíců od podávání neoadjuvantního/adjuvantního gemcitabinu.
• Použití léku protinádorové léčby ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou ZN-c3.
• Aktivní užívání léků na předpis nebo bez předpisu nebo potravinových a bylinných doplňků, které jsou silnými/středně silnými inhibitory CYP3A4, inhibitory P-gp nebo silnými induktory CYP3A4.
• Jakékoli předchozí paliativní ozařování do ≥5 % kostní dřeně a musí být dokončeno a zotaveno z nežádoucích účinků terapie alespoň 21 dní před první dávkou ZN-c3.
• Účastníci, kteří podstoupili velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů první dávky ZN-c3. Po umístění portu-a-cath nebo jiného centrálního žilního vstupu není vyžadována žádná čekací doba.
• Přítomnost toxicity CTCAE v5.0 stupně >1 z předchozí terapie (kromě alopecie, anorexie nebo periferní neuropatie 2. stupně CTCAE).
• Pacient není schopen polykat perorální léky. Poznámka: Pacient nemusí mít perkutánní endoskopickou gastrostomickou sondu (PEG) nebo dostávat celkovou parenterální výživu (TPN).
• Účastníci se známým maligním onemocněním centrálního nervového systému (CNS) jiným než neurologicky stabilním, léčenými metastázami v mozku – definované jako metastázy bez známek progrese nebo krvácení po dobu nejméně 2 týdnů po dokončení léčby (včetně radioterapie mozku). Minimálně 14 dní před zařazením do studie musí být vysazeny jakékoli systémové kortikosteroidy pro léčbu mozkových metastáz.
• Anamnéza přecitlivělosti na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako gemcitabin nebo ZN-c3.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce*, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Rekurentní, aktivní nebo suspektní infekce a/nebo pacienti, kteří jsou predisponováni ke zvýšenému riziku závažné infekce. Pacienti s infekcemi, které vyžadují antibiotika nebo antimykotika, mohou být vhodní za předpokladu, že infekce je vyřešena a léčba je dokončena alespoň 7 dní před zahájením studijní léčby.
• Účastníci s klinicky významnou gastrointestinální poruchou, která by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího mohla ovlivnit vstřebávání studovaných léčiv, včetně mimo jiné refrakterní nevolnosti a zvracení, chronického gastrointestinálního onemocnění, neschopnosti spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významné resekce střeva což by vylučovalo adekvátní absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování ZN-c3.
• Účastníci s anamnézou klinicky relevantní druhé primární malignity během posledních 2 let. Výjimky zahrnují: resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekované karcinomy in situ jakéhokoli typu.
• Podávání silných nebo středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a inhibitorů P-gp. (Viz příloha B)
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože gemcitabin/ZN-c3 jsou protirakovinné látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky gemcitabinem/ZN-c3, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena gemcitabinem/ZN-c3.

• Jakékoli z následujících srdečních onemocnění aktuálně nebo do 6 měsíců od první dávky ZN-c3:

  • 12svodové EKG prokazující korigovaný interval QT pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 470 ms, s výjimkou subjektů s atrioventrikulárním kardiostimulátorem nebo jinými stavy (např. blokáda pravého raménka), které činí měření QT neplatným.