ZN-c3 + гемцитабин при раке поджелудочной железы

Критерии включения:

• Участники должны иметь патологически подтвержденную распространенную аденокарциному поджелудочной железы, которая не поддается лечению стандартными подходами, основанными на заключении лечащего исследователя. К участию допускаются пациенты с метастатическим раком поджелудочной железы и неоперабельным раком поджелудочной железы.
• Перед включением в исследование у пациентов должно было наблюдаться прогрессирование или непереносимость схемы лечения на основе платины.
• Пациенты должны были получить не более 1 линии химиотерапии на основе платины в случае метастатического поражения. Адъювантная или неоадъювантная терапия считается предшествующей терапией, если она произошла менее чем за 6 месяцев до рецидива или прогрессирования рака.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах у участников < 18 лет, дети и подростки исключены из этого исследования.
• Статус эффективности ECOG 0 или 1 (см. Приложение А) без ухудшения в течение предыдущих 2 недель до дня первого введения дозы (Цикл 1, День 1).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3, исключая измерения, полученные в течение 3 дней после переливания тромбоцитов
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × институциональная верхняя граница нормы (ВГН); или общий билирубин ≤3,0 x ВГН при прямом билирубине WNL у пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) Альбумин ≤2,5 x институциональная ВГН; ≤ 5 × институциональная ВГН, если метастазы в печень ≥ 2,7 г/дл
  • Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин по методу Кокрофта-Голта.
• Участники должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST v. 1.1 и быть готовыми пройти биопсию опухоли перед лечением и во время лечения. От требования биопсии можно отказаться только с одобрения спонсора-исследователя.
• Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана, за исключением случаев лекарственного взаимодействия с исследуемым препаратом.
• Пациент прочитал и понял форму информированного согласия (ICF) и получил письменную форму ICF перед любыми процедурами исследования, которые включают соблюдение требований и ограничений, перечисленных в ICF и в этом протоколе.

• Пациентки женского пола, не обладающие детородным потенциалом*, и женщины детородного возраста, которые соглашаются использовать адекватные меры контрацепции до первой дозы и в течение 90 дней после последней дозы ZN-c3 и имеют отрицательный результат беременности в сыворотке или моче. тест в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

  --Доказательства недетородного статуса, определяемые, как указано ниже:

  • Женщины, хирургически бесплодные (т. е. перенесшие двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю овариэктомию или полную гистерэктомию).

  • Возраст ≥50 лет и наличие одного или нескольких из следующих состояний:

    • Аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения заместительной гормональной терапии.
    • Была радиационная менопауза с последними менструациями >1 года назад.
    • Была менопауза, вызванная химиотерапией, последние менструации были >1 года назад.
  • Возраст <50 лет, если аменорея сохраняется в течение 12 месяцев или более после прекращения всей заместительной гормональной терапии и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне в соответствии с институциональными стандартами практики.
• Пациенты мужского пола должны быть готовы воздерживаться от приема или использовать барьерную контрацепцию (т. е. презервативы) на время воздействия исследуемого препарата и в течение 90 дней после приема последней дозы ZN-c3 после прекращения лечения.
• Участники, перенесшие в анамнезе инфекцию вируса гепатита С (ВГС), должны были пройти лечение и вылечиться. Участники с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС, за исключением случаев лекарственного взаимодействия с исследуемым препаратом.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие ингибитор WEE1, не имеют права на участие.
• Пациенты, получавшие гемцитабин по поводу неизлечимого рака поджелудочной железы (местно-распространенный неоперабельный или метастатический) или пациенты, прогрессирование которых наблюдалось в течение 6 месяцев после приема неоадъювантного/адъювантного гемцитабина.
• Использование противоракового препарата в течение ≤ 21 дня или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до первой дозы ZN-c3.
• Активное использование рецептурных или безрецептурных препаратов, а также пищевых и травяных добавок, которые являются сильными/умеренными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами P-gp или сильными индукторами CYP3A4.
• Любое предшествующее паллиативное облучение ≥5% костного мозга должно быть завершено и устранено от побочных эффектов терапии не менее чем за 21 день до первой дозы ZN-c3.
• Участники, перенесшие серьезные хирургические процедуры в течение < 28 дней или небольшие хирургические процедуры в течение < 7 дней после первой дозы ZN-c3. После установки катетеризации или другого центрального венозного доступа период ожидания не требуется.
• Наличие токсичности CTCAE v5.0 степени >1 от предшествующей терапии (за исключением алопеции, анорексии или периферической нейропатии 2 степени по CTCAE).
• Пациент не может глотать пероральные препараты. Примечание. Пациент может не иметь чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или получать полное парентеральное питание (ППП).
• Участники с известным злокачественным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), отличным от неврологически стабильного, лечили метастазы в головной мозг - определяемые как метастазы, не имеющие признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после завершения лечения (включая лучевую терапию головного мозга). Необходимо прекратить прием любых системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг в течение как минимум 14 дней до включения в исследование.
• Гиперчувствительность в анамнезе к соединениям, схожим по химическому или биологическому составу с гемцитабином или ZN-c3.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию*, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Рецидивирующая, активная или подозреваемая инфекция и/или пациенты, предрасположенные к повышенному риску тяжелой инфекции. Пациенты с инфекциями, требующими применения антибиотиков или противогрибковых средств, могут иметь право на участие в программе при условии, что инфекция устранена и лечение завершено как минимум за 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Участники с клинически значимым желудочно-кишечным расстройством, которое, по мнению лечащего исследователя, может повлиять на всасывание исследуемых препаратов, включая, помимо прочего, рефрактерную тошноту и рвоту, хроническое желудочно-кишечное заболевание, невозможность проглотить приготовленный продукт или предыдущую значительную резекцию кишечника. это препятствовало бы адекватному всасыванию, распределению, метаболизму или выведению ZN-c3.
• Участники с историей клинически значимого второго первичного злокачественного новообразования в течение последних 2 лет. Исключение составляют: резецированный базально- и плоскоклеточный рак кожи и полностью резецированный рак in situ любого типа.
• Назначение сильных или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4 и ингибиторов P-gp. (См. Приложение Б)
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку гемцитабин/ZN-c3 являются противораковыми агентами с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери гемцитабином/ZN-c3, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится гемцитабином/ZN-c3.

• Любое из следующих заболеваний сердца в настоящее время или в течение 6 месяцев после первой дозы ZN-c3:

  • ЭКГ в 12 отведениях, демонстрирующая скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) >470 мс, за исключением пациентов с атриовентрикулярными кардиостимуляторами или другими состояниями (например, блокадой правой ножки пучка Гиса), которые делают измерение QT недействительным.