ZN-c3 + Gemcitabin vid pankreascancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha ett patologiskt bekräftat avancerat adenokarcinom i bukspottkörteln som inte kan botas med standardmetoder baserade på den behandlande utredarens bedömning. Patienter med metastaserad bukspottkörtelcancer och icke-operabel bukspottkörtelcancer är berättigade.
• Patienterna måste ha utvecklats eller inte tolererat en platinabaserad regim innan de registrerades för studien.
• Patienter får inte ha fått mer än 1 tidigare rader av platinabaserad kemoterapi i metastaserande miljö. Terapi som ges i adjuvant eller neoadjuvant läge räknas som en tidigare behandling om den inträffade mindre än 6 månader före cancerrecidiv eller progression.
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för deltagare < 18 år, utesluts barn och ungdomar från denna studie.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 (se bilaga A) utan försämring under de senaste 2 veckorna före dagen för första doseringen (cykel 1, dag 1).

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3
  • Trombocyter ≥ 100 000/mm3 exklusive mätningar som erhållits inom 3 dagar efter transfusion av blodplättar
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN); eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN med direkt bilirubin WNL hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom.
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) Albumin ≤2,5 x institutionell ULN; ≤ 5 × institutionell ULN om levermetastaser ≥ 2,7 g/dL
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min baserat på Cockroft-Gault-metoden
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST v. 1.1-kriterier och vara villiga att genomgå en tumörbiopsi före och under behandling. Biopsikravet kan avstås endast med godkännande från sponsor-utredaren.
• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om det är indicerat, såvida det inte finns en läkemedelsinteraktion med studiemedicinering.
• Patienten har läst och förstått formuläret för informerat samtycke (ICF) och har fått skriftlig ICF före alla studieprocedurer som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i ICF och i detta protokoll.

• Kvinnliga patienter som inte är i fertil ålder* och kvinnor i fertil ålder som går med på att använda adekvata preventivmedel före den första dosen och i 90 dagar efter den sista dosen av ZN-c3, och som har en negativ serum- eller uringraviditet testa inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

  --Bevis på icke-fertil status, definierad enligt nedan:

  • Kvinnor som är kirurgiskt sterila (d.v.s. har genomgått bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi).

  • Ålder ≥50 år med något eller flera av tillstånden nedan:

    • Amenorré i 12 månader eller mer efter att all hormonell ersättningsbehandling upphört
    • Hade strålningsutlöst klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan
    • Hade cellgiftsinducerad klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan
  • Ålder <50 om amenorro är i 12 månader eller mer efter avslutad all hormonell ersättningsterapi och om nivåerna av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon ligger inom postmenopausal intervall enligt institutionell praxis.
• Manliga patienter bör vara villiga att avstå eller använda barriärpreventivmedel (dvs. kondomer) under hela studieläkemedlets exponering och i 90 dagar efter den sista dosen av ZN-c3 efter avslutad studiebehandling.
• Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd, såvida det inte finns en läkemedelsinteraktion med studiemedicin.

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har fått en WEE1-hämmare är inte behöriga.
• Patienter som fått gemcitabin för obotlig bukspottkörtelcancer (lokalt avancerad icke-operabel eller metastaserande) eller patienter som utvecklas inom 6 månader efter att de fått neoadjuvant/adjuvant gemcitabin.
• Användning av ett läkemedel mot cancer ≤ 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av ZN-c3.
• Aktiv användning av behandlingsreceptbelagda eller receptfria läkemedel, eller kosttillskott och örttillskott, som är starka/måttliga CYP3A4-hämmare, P-gp-hämmare eller starka CYP3A4-inducerare.
• All tidigare palliativ strålning till ≥5 % av benmärgen och måste ha fullbordats och återhämtat sig från biverkningar av behandlingen minst 21 dagar före den första dosen av ZN-c3.
• Deltagare som har genomgått större kirurgiska ingrepp ≤ 28 dagar, eller mindre kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar, av den första dosen av ZN-c3. Ingen väntetid krävs efter port-a-cath eller annan central venös åtkomstplacering.
• Förekomst av CTCAE v5.0 Grad >1 toxicitet från tidigare behandling (förutom alopeci, anorexi eller CTCAE grad 2 perifer neuropati).
• Patienten kan inte svälja orala mediciner. Obs: Patienten kanske inte har en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sond eller får total parenteral nutrition (TPN).
• Deltagare med känd malign sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) annan än neurologiskt stabila, behandlade hjärnmetastaser - definieras som metastaser som inte har några tecken på progression eller blödning under minst 2 veckor efter avslutad behandling (inklusive strålbehandling av hjärnan). Måste vara avstängd med systemiska kortikosteroider för behandling av hjärnmetastaser i minst 14 dagar före inskrivning.
• Historik med överkänslighet mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som gemcitabin eller ZN-c3.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion*, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Återkommande, aktiv eller misstänkt infektion och/eller patienter som är predisponerade för en ökad risk för allvarlig infektion. Patienter med infektioner som kräver antibiotika eller svampdödande medel kan vara berättigade, förutsatt att infektionen är över och behandlingen är avslutad minst 7 dagar före studiebehandlingens start.
• Deltagare med en kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom som enligt den behandlande utredaren kan påverka absorptionen av studieläkemedlen, inklusive men inte begränsat till refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av ZN-c3.
• Deltagare med en historia av en kliniskt relevant andra primär malignitet under de senaste 2 åren. Undantag inkluderar: resekerade basala och skivepitelcancer i huden och fullständigt resekerade in situ karcinom av vilken typ som helst.
• Administrering av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare eller inducerare och P-gp-hämmare. (Se bilaga B)
• Gravida eller ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom gemcitabin/ZN-c3 är anticancermedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med gemcitabin/ZN-c3, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med gemcitabin/ZN-c3.

• Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller inom 6 månader efter den första dosen av ZN-c3:

  • 12-avlednings-EKG som visar ett korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) på >470 ms, förutom för patienter med atrioventrikulära pacemakers eller andra tillstånd (t.ex. höger grenblock) som gör QT-mätningen ogiltig.