ZN-c3 + Gemcitabina no câncer de pâncreas

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um adenocarcinoma pancreático avançado confirmado patologicamente que não seja curável com abordagens padrão com base no julgamento do investigador responsável pelo tratamento. Pacientes com câncer pancreático metastático e câncer pancreático irressecável são elegíveis.
• Os pacientes devem ter progredido ou não tolerado um regime à base de platina antes de se inscreverem no estudo.
• Os pacientes não devem ter recebido mais do que 1 linha anterior de quimioterapia à base de platina no cenário metastático. A terapia administrada em ambiente adjuvante ou neoadjuvante é contada como terapia anterior se ocorreu menos de 6 meses antes da recorrência ou progressão do câncer.
• Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis em participantes com menos de 18 anos de idade, crianças e adolescentes são excluídos deste estudo.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (ver Apêndice A) sem deterioração nas 2 semanas anteriores ao dia da primeira dosagem (Ciclo 1, Dia 1).

• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 excluindo medições obtidas dentro de 3 dias após a transfusão de plaquetas
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional da normalidade (LSN); ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN com bilirrubina direta WNL em pacientes com síndrome de Gilbert documentada.
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) Albumina ≤2,5 x LSN institucional; ≤ 5 × LSN institucional se metástases hepáticas ≥ 2,7 g/dL
  • Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min com base no método Cockroft-Gault
• Os participantes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST v. 1.1 e estar dispostos a se submeter a uma biópsia tumoral pré-tratamento e durante o tratamento. A exigência de biópsia só pode ser dispensada com a aprovação do investigador-patrocinador.
• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada, a menos que haja interação medicamentosa com a medicação do estudo.
• O paciente leu e compreendeu o formulário de consentimento informado (CIF) e recebeu o TCLE por escrito antes de qualquer procedimento do estudo que inclua o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.

• Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar* e mulheres com potencial para engravidar que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas antes da primeira dose e por 90 dias após a última dose de ZN-c3, e que apresentam gravidez sérica ou urinária negativa teste dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

  --Evidência de situação não reprodutiva, definida a seguir:

  • Mulheres cirurgicamente estéreis (isto é, submetidas a salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa).

  • Idade ≥50 anos com qualquer uma ou mais das condições abaixo:

    • Amenorreia por 12 meses ou mais após interrupção de toda terapia de reposição hormonal
    • Teve menopausa induzida por radiação com última menstruação há >1 ano
    • Teve menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação há >1 ano
  • Idade <50 anos se estiver amenorreico por 12 meses ou mais após a interrupção de toda a terapia de reposição hormonal e se os níveis do hormônio luteinizante e do hormônio folículo-estimulante estiverem na faixa pós-menopausa, de acordo com os padrões institucionais de prática.
• Pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a se abster ou usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) durante a exposição ao medicamento do estudo e por 90 dias após a última dose de ZN-c3 após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável, a menos que haja interação medicamentosa com a medicação do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes que já receberam um inibidor WEE1 não são elegíveis.
• Pacientes que receberam gencitabina para câncer de pâncreas incurável (localmente avançado irressecável ou metastático) ou pacientes que progrediram dentro de 6 meses após receber gencitabina neoadjuvante/adjuvante.
• Uso de um medicamento anticâncer ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de ZN-c3.
• Uso ativo de medicamentos prescritos ou não prescritos, ou suplementos alimentares e fitoterápicos, que sejam inibidores fortes/moderados do CYP3A4, inibidores da gp-P ou indutores fortes do CYP3A4.
• Qualquer radiação paliativa anterior para ≥5% da medula óssea e deve ter sido concluída e recuperada dos efeitos adversos da terapia pelo menos 21 dias antes da primeira dose de ZN-c3.
• Participantes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte ≤ 28 dias, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤ 7 dias, da primeira dose de ZN-c3. Nenhum período de espera é necessário após o port-a-cath ou outro acesso venoso central.
• Presença de toxicidade CTCAE v5.0 Grau> 1 de terapia anterior (exceto alopecia, anorexia ou neuropatia periférica grau 2 CTCAE).
• O paciente não consegue engolir medicamentos orais. Nota: O paciente pode não ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) ou estar recebendo nutrição parenteral total (NPT).
• Participantes com doença maligna conhecida do sistema nervoso central (SNC), diferente de metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis ​​- definidas como metástases sem evidência de progressão ou hemorragia por pelo menos 2 semanas após a conclusão do tratamento (incluindo radioterapia cerebral). Deve interromper qualquer corticosteróide sistêmico para o tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 14 dias antes da inscrição.
• História de hipersensibilidade a compostos de composição química ou biológica semelhante à gencitabina ou ZN-c3.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa*, distúrbio convulsivo grave não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Infecção recorrente, ativa ou suspeita e/ou pacientes predispostos a um risco aumentado de infecção grave. Pacientes com infecções que requerem antibióticos ou agentes antifúngicos podem ser elegíveis, desde que a infecção seja resolvida e o tratamento seja concluído pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Participantes com um distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, poderia afetar a absorção dos medicamentos do estudo, incluindo, entre outros, náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal crônica, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior isso impediria a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequada de ZN-c3.
• Participantes com histórico de segunda malignidade primária clinicamente relevante nos últimos 2 anos. As exceções incluem: carcinomas de células basais e escamosas ressecados da pele e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
• Administração de inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4 e inibidores da gp-P. (Ver Apêndice B)
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque gencitabina/ZN-c3 são agentes anticancerígenos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com gencitabina/ZN-c3, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com gencitabina/ZN-c3.

• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos 6 meses após a primeira dose de ZN-c3:

  • ECG de 12 derivações demonstrando um intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) de >470 ms, exceto para indivíduos com marcapassos atrioventriculares ou outras condições (por exemplo, bloqueio de ramo direito) que tornam a medição de QT inválida.