ZN-c3 + Gemcitabin i bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha et patologisk bekreftet avansert adenokarsinom i bukspyttkjertelen som ikke kan kureres med standardtilnærminger basert på den behandlende etterforskerens vurdering. Pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen og ikke-opererbar kreft i bukspyttkjertelen er kvalifisert.
• Pasienter må ha utviklet seg eller ikke tolerert et platinabasert regime før de melder seg på studien.
• Pasienter må ikke ha mottatt mer enn 1 tidligere linjer med platinabasert kjemoterapi i metastatisk setting. Terapi gitt i adjuvant eller neoadjuvant setting regnes som en tidligere terapi hvis den skjedde mindre enn 6 måneder før tilbakefall eller progresjon av kreft.
• Alder ≥ 18 år. Siden ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for deltakere < 18 år, er barn og ungdom ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 (se vedlegg A) uten forverring i løpet av de siste 2 ukene før dagen for første dosering (syklus 1, dag 1).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3 eksklusive målinger oppnådd innen 3 dager etter transfusjon av blodplater
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN); eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) Albumin ≤2,5 x institusjonell ULN; ≤ 5 × institusjonell ULN hvis levermetastaser ≥ 2,7 g/dL
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min basert på Cockroft-Gault-metoden
• Deltakerne må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v. 1.1-kriterier og være villige til å gjennomgå en tumorbiopsi før behandling og under behandling. Biopsikravet kan kun fravikes med godkjenning fra sponsor-etterforskeren.
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert, med mindre det er en medikament-legemiddelinteraksjon med studiemedisin.
• Pasienten har lest og forstått skjemaet for informert samtykke (ICF) og har fått skriftlig ICF før alle studieprosedyrer som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene som er oppført i ICF og i denne protokollen.

• Kvinnelige pasienter som ikke er i fertil alder* og kvinner i fertil alder som samtykker i å bruke adekvate prevensjonstiltak før første dose og i 90 dager etter siste dose av ZN-c3, og som har negativ serum- eller uringraviditet test innen 14 dager før start av studiebehandling.

  --Bevis på ikke-fertil status, definert som nedenfor:

  • Kvinner som er kirurgisk sterile (dvs. har gjennomgått bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi).

  • Alder ≥50 år med en eller flere av tilstandene nedenfor:

    • Amenoréisk i 12 måneder eller mer etter opphør av all hormonell erstatningsterapi
    • Hadde stråleindusert overgangsalder med siste mens for >1 år siden
    • Hadde cellegift-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden
  • Alder <50 hvis amenoré i 12 måneder eller mer etter seponering av all hormonell erstatningsterapi og hvis nivåene av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon er i postmenopausal området i henhold til institusjonelle standarder for praksis.
• Mannlige pasienter bør være villige til å avstå fra eller bruke barriereprevensjon (dvs. kondom) under varigheten av studiemedikamenteksponeringen og i 90 dager etter siste dose av ZN-c3 etter seponering av studiebehandlingen.
• Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde, med mindre det er en medikament-legemiddelinteraksjon med studiemedisin.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått en WEE1-hemmer er ikke kvalifisert.
• Pasienter som fikk gemcitabin for uhelbredelig kreft i bukspyttkjertelen (lokalt avansert, ikke-opererbar eller metastatisk) eller pasienter som progredierer innen 6 måneder etter å ha fått neoadjuvant/adjuvant gemcitabin.
• Bruk av et legemiddel mot kreft ≤ 21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av ZN-c3.
• Aktiv bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, eller kosttilskudd og urtetilskudd, som er sterke/moderate CYP3A4-hemmere, P-gp-hemmere eller sterke CYP3A4-induktorer.
• All tidligere palliativ stråling til ≥5 % av benmargen, og må ha blitt fullført og gjenvunnet fra bivirkninger av behandlingen minst 21 dager før den første dosen av ZN-c3.
• Deltakere som har gjennomgått større kirurgiske inngrep ≤ 28 dager, eller mindre kirurgiske inngrep ≤ 7 dager, av den første dosen av ZN-c3. Ingen ventetid er nødvendig etter plassering av port-a-cath eller annen sentral venøs tilgang.
• Tilstedeværelse av CTCAE v5.0 grad >1 toksisitet fra tidligere behandling (unntatt alopecia, anoreksi eller CTCAE grad 2 perifer nevropati).
• Pasienten er ikke i stand til å svelge orale medisiner. Merk: Pasienten har kanskje ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller får total parenteral ernæring (TPN).
• Deltakere med kjent ondartet sykdom i sentralnervesystemet (CNS) annet enn nevrologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - definert som metastaser uten tegn på progresjon eller blødning i minst 2 uker etter fullført behandling (inkludert hjernestrålebehandling). Må være av med systemiske kortikosteroider for behandling av hjernemetastaser i minst 14 dager før påmelding.
• Anamnese med overfølsomhet overfor forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som gemcitabin eller ZN-c3.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon*, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Tilbakevendende, aktiv eller mistenkt infeksjon og/eller pasienter som er disponert for økt risiko for alvorlig infeksjon. Pasienter med infeksjoner som krever antibiotika eller soppdrepende midler kan være kvalifisert, forutsatt at infeksjonen er løst og behandlingen er fullført minst 7 dager før studiebehandlingsstart.
• Deltakere med en klinisk signifikant gastrointestinal lidelse som etter den behandlende etterforskeren kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentene, inkludert men ikke begrenset til refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av ZN-c3.
• Deltakere med en historie med en klinisk relevant andre primær malignitet i løpet av de siste 2 årene. Unntak inkluderer: resekert basal- og plateepitelkarsinomer i huden og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.
• Administrering av sterke eller moderate CYP3A4-hemmere eller -induktorer og P-gp-hemmere. (Se vedlegg B)
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi gemcitabin/ZN-c3 er anti-kreftmidler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med gemcitabin/ZN-c3, bør amming avbrytes hvis moren behandles med gemcitabin/ZN-c3.

• Enhver av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller innen 6 måneder etter den første dosen av ZN-c3:

  • 12-avlednings-EKG som viser et korrigert QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) på >470 ms, bortsett fra forsøkspersoner med atrioventrikulære pacemakere eller andre tilstander (f.eks. høyre grenblokk) som gjør QT-målingen ugyldig.