ZN-c3 + gemcytabina w raku trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć patologicznie potwierdzonego zaawansowanego gruczolakoraka trzustki, którego nie można wyleczyć standardowymi metodami, w oparciu o ocenę badacza prowadzącego. Kwalifikują się pacjenci z rakiem trzustki z przerzutami i nieresekcyjnym rakiem trzustki.
• Przed włączeniem do badania pacjenci musieli wykazywać progresję lub nie tolerować leczenia opartego na platynie.
• W przypadku przerzutów pacjenci nie mogli otrzymać więcej niż 1 linii chemioterapii opartej na związkach platyny. Terapia stosowana w trybie adjuwantowym lub neoadjuwantowym jest liczona jako terapia wcześniejsza, jeśli miała miejsce w okresie krótszym niż 6 miesięcy przed wznową lub progresją nowotworu.
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych u uczestników w wieku < 18 lat, z tego badania wyłączono dzieci i młodzież.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (patrz Załącznik A) bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni przed dniem pierwszej dawki (cykl 1, dzień 1).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 z wyłączeniem pomiarów uzyskanych w ciągu 3 dni po transfuzji płytek krwi
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN); lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią WNL u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta.
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) Albumina ≤2,5 x GGN instytucji; ≤ 5 × GGN instytucji, jeśli przerzuty do wątroby ≥ 2,7 g/dl
  • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min w oparciu o metodę Cockrofta-Gaulta
• Uczestnicy muszą mieć chorobę mierzalną według kryteriów RECIST v. 1.1 i wyrazić chęć poddania się biopsji guza przed leczeniem i w jego trakcie. Od wymogu biopsji można odstąpić wyłącznie za zgodą sponsora-badacza.
• W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane, chyba że występuje interakcja lekowa z badanym lekiem.
• Pacjent przeczytał i zrozumiał formularz świadomej zgody (ICF) i otrzymał pisemne ICF przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych, które obejmują zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w ICF oraz w niniejszym protokole.

• Pacjentki, które nie są w wieku rozrodczym* i kobiety w wieku rozrodczym, które zgadzają się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych przed pierwszą dawką i przez 90 dni po ostatniej dawce ZN-c3 i które mają ujemny wynik ciąży w surowicy lub moczu testu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

  --Dowód nieposiadania dzieci, zdefiniowany jak poniżej:

  • Kobiety, które są chirurgicznie sterylne (tj. Przeszły obustronną salpingektomię, obustronną wycięcie jajników lub całkowitą histerektomię).

  • Wiek ≥50 lat i którykolwiek z poniższych warunków:

    • Brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania jakiejkolwiek hormonalnej terapii zastępczej
    • Miała menopauzę wywołaną promieniowaniem, a ostatnia miesiączka miała miejsce ponad rok temu
    • Miała menopauzę wywołaną chemioterapią, a ostatnia miesiączka trwała ponad rok temu
  • Wiek < 50 lat, jeśli nie miesiączkuje się przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszelkiej hormonalnej terapii zastępczej i jeśli stężenie hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym, zgodnie z obowiązującymi w danej placówce standardami praktyki.
• Mężczyźni powinni wyrazić chęć powstrzymania się od stosowania lub stosowania antykoncepcji mechanicznej (tj. prezerwatyw) przez czas ekspozycji na badany lek i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki ZN-c3 po zaprzestaniu leczenia badanym.
• Uczestnicy, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV, chyba że występuje interakcja między lekami a badanym lekiem.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej inhibitor WEE1, nie kwalifikują się.
• Pacjenci, którzy otrzymywali gemcytabinę z powodu nieuleczalnego raka trzustki (miejscowo zaawansowanego, nieresekcyjnego lub z przerzutami) lub pacjenci z progresją w ciągu 6 miesięcy od otrzymania neoadiuwantowej/adiuwantowej gemcytabiny.
• Stosowanie leku przeciwnowotworowego ≤ 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed pierwszą dawką ZN-c3.
• Aktywne stosowanie leków na receptę lub bez recepty, a także suplementów diety i ziół, które są silnymi/umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorami P-gp lub silnymi induktorami CYP3A4.
• Jakiekolwiek wcześniejsze paliatywne napromienianie ≥5% szpiku kostnego, które musi zostać zakończone i ustąpić po niepożądanych skutkach terapii co najmniej 21 dni przed pierwszą dawką ZN-c3.
• Uczestnicy, którzy przeszli duże zabiegi chirurgiczne ≤ 28 dni lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤ 7 dni pierwszej dawki ZN-c3. Po założeniu portu-cath lub innego centralnego dostępu żylnego nie jest wymagany okres oczekiwania.
• Obecność toksyczności stopnia >1 według CTCAE v5.0 w wyniku wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem łysienia, anoreksji lub neuropatii obwodowej stopnia 2 według CTCAE).
• Pacjent nie jest w stanie połykać leków doustnych. Uwaga: Pacjent może nie mieć założonej przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) ani otrzymywać całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN).
• Uczestnicy ze znaną złośliwą chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) inną niż neurologicznie stabilne, leczone przerzuty do mózgu – zdefiniowane jako przerzuty bez cech progresji lub krwotoku przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia (w tym radioterapii mózgu). Należy odstawić wszelkie ogólnoustrojowe kortykosteroidy w celu leczenia przerzutów do mózgu przez co najmniej 14 dni przed włączeniem.
• Historia nadwrażliwości na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do gemcytabiny lub ZN-c3.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja*, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Nawracające, aktywne lub podejrzewane zakażenie i/lub pacjenci, którzy są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiego zakażenia. Pacjenci z zakażeniami wymagającymi antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych mogą się kwalifikować, pod warunkiem że infekcja ustąpi, a leczenie zostanie zakończone co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Uczestnicy z klinicznie istotnym zaburzeniem żołądkowo-jelitowym, które w opinii badacza prowadzącego może mieć wpływ na wchłanianie badanych leków, w tym między innymi opornymi na leczenie nudnościami i wymiotami, przewlekłą chorobą przewodu pokarmowego, niemożnością połknięcia sformułowanego produktu lub wcześniejszą znaczącą resekcją jelita uniemożliwiałoby to odpowiednią absorpcję, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie ZN-c3.
• Uczestnicy, u których w ciągu ostatnich 2 lat występował klinicznie istotny drugi nowotwór złośliwy. Wyjątkiem są: wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
• Podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 oraz inhibitorów P-gp. (Patrz dodatek B)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wyłączone z tego badania, ponieważ gemcytabina/ZN-c3 są środkami przeciwnowotworowymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki gemcytabiną/ZN-c3, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona gemcytabiną/ZN-c3.

• Którakolwiek z poniższych chorób serca obecnie lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki ZN-c3:

  • 12-odprowadzeniowe EKG wykazujące skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) > 470 ms, z wyjątkiem pacjentów ze stymulatorami przedsionkowo-komorowymi lub innymi schorzeniami (np. blokiem prawej odnogi pęczka Hisa), które powodują nieważność pomiaru QT.