Acalabrutinib、Obinutuzumab 和 Glofitamab 用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书

• 愿意在开始研究治疗之前提供来自肿瘤病变的新鲜核心或切除活检（作为护理标准进行）的组织或来自诊断性肿瘤活检的组织

  • 如果无法获得，经研究首席研究员 (PI) 批准可给予例外
• 年龄：>= 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) =< 2

• 根据世界卫生组织 (WHO) 分类，经组织学确诊为套细胞淋巴瘤

  • 至少 1 种先前的全身治疗后复发或难治性疾病
  • 复发必须在参与机构通过血液病理学检查得到组织学证实。 经研究 PI 批准可授予例外情况
• 最近一次治疗后，通过免疫组织化学或流式细胞术检测肿瘤必须呈 CD20 阳性
• 根据治疗医生的决定需要治疗的活动性疾病

• 根据卢加诺标准可进行放射学测量的疾病（例如，一个或多个结节疾病部位 >= 1.5 cm 和/或结外疾病部位最长尺寸 >= 1.0 cm）

  • 如果在没有放射学可测量疾病的情况下确认可测量的骨髓受累或循环疾病，则经研究 PI 批准后可授予例外情况
• 从先前抗癌治疗的急性毒性作用（脱发除外）中完全恢复至 =< 1 级

• 无骨髓受累：绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1,000/mm^3 有骨髓受累：无最低要求

  • 注：筛选前 7 天内不允许使用生长因子，除非血细胞减少是继发于疾病的。

• 无骨髓受累：血小板 >= 75,000/mm^3 有骨髓受累：血小板 >= 30,000/mm^3

  • 注意：筛查前 7 天内不允许进行血小板输注，除非血细胞减少是继发于疾病的

• 血红蛋白 >= 8 g/dL，除非贫血是继发于疾病的

  • 注意：筛查前 7 天内不允许进行促红细胞生成素和/或红细胞输注。
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（如果肝脏受淋巴瘤或吉尔伯特病累及：=< 3X ULN）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（如果淋巴瘤累及肝脏：AST =< 5 x ULN）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN（如果淋巴瘤累及肝脏：ALT =< 5 x ULN）
• 根据当地实验室参考范围的正常肌酐 (Cr) 水平或每 24 小时尿检肌酐清除率 >= 50mL/min 或 Cockcroft-Gault 公式
• 如果未接受抗凝治疗：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原 (PT) =< 1.5 x ULN 如果接受抗凝治疗：PT 必须在抗凝药物预期使用的治疗范围内
• 如果未接受抗凝药物：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN 如果接受抗凝治疗：aPTT 必须在抗凝药物预期使用的治疗范围内
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 40%
• 室内空气中的氧气 (O2) 饱和度 >= 92%

• 育龄妇女 (WOCBP)：尿液或血清妊娠试验阴性

  • 注：如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验

• 有生育潜力*的女性同意在治疗期间直至最终剂量后至少 7 天放弃异性性交或使用两种适当的节育方法，包括至少一种每年失败率 < 1% 的方法阿卡替尼；最终剂量格洛托单抗后至少 2 个月；服用 obinutuzumab 后至少 18 个月；最后一次服用托珠单抗后至少 4 个月（如适用）。 女性在此期间不得捐献卵子 男性同意在治疗期间以及最后一次服用格洛菲他单抗后至少 2 个月内与有生育能力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣避免异性性交或使用安全套，以及最后一次服用奥比妥珠单抗或托珠单抗（如适用）后至少 4 个月，以避免暴露胚胎。 男性在此期间不得捐献精子

  • 生育潜力定义为未进行绝育手术（男性和女性）或没有月经超过 1 年（仅限女性）且除更年期外没有确定的原因

    • 每年失败率<1%的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器

排除标准：

• 先前使用 T 细胞接合双特异性抗体进行治疗
• 之前接受过以下任何治疗干预： 4 周内使用治疗性抗癌抗体（即 利妥昔单抗）； 4 周内进行放射或毒素免疫结合物；方案治疗第一天前 2 周内的所有其他化疗或放疗
• 入组前曾接触 BTK 抑制剂（包括但不限于 ibrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib 和 pirobrutinib）累计超过 180 天。 入组前接受 BTK 抑制剂累积天数≤180 天的患者是允许的，只要他们的治疗没有进展。
• 方案治疗第一天后 6 个月内既往接受过嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗
• 先前的同种异体干细胞移植
• 方案治疗第一天后 3 个月内进行自体造血干细胞移植

• 方案治疗第一天后 30 天内进行重大外科手术（全身麻醉）。

  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在第一剂研究药物之前从干预引起的任何毒性和/或并发症中充分恢复

• 任何原因的全身类固醇治疗必须逐渐减少至 =< 20 mg/天泼尼松或同等剂量。 例外情况是：

  • 在开始研究治疗之前使用短暂（=< 7 天）疗程的高剂量皮质类固醇（100 毫克/天泼尼松或等效物）以控制淋巴瘤相关症状
  • 吸入或局部类固醇
  • 使用盐皮质激素治疗直立性低血压
  • 使用生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺功能不全
• 首次研究剂量前 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内既往接受过全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）治疗
• 在方案治疗第一天前 30 天内接种活病毒疫苗或在格洛菲他单抗治疗期间计划接种活病毒疫苗
• 需要使用强效细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂/诱导剂治疗
• 实体器官移植的历史
• 已知对研究药物（包括活性产品或赋形剂成分，包括先前的单克隆抗体治疗）有过敏或过敏反应史
• 同时参与另一项治疗性临床试验
• 既往恶性肿瘤史。 例外情况包括以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在开始方案治疗前 2 年内没有已知的活动性疾病；经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣（原位黑色素瘤）；没有疾病证据的原位癌（例如宫颈癌、食管癌等）得到充分治疗；通过“观察和等待”策略治疗无症状前列腺癌
• 既往有骨髓恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合征 (MDS) 或存在已知与 MDS 或骨髓增生性肿瘤 (MPN) 相关的细胞遗传学和/或分子异常（例如骨髓增生异常综合征）。 del 5q，chr 7 abn，JAK2 V617)。 筛查骨髓活检中克隆造血的任何证据都应在入组前与研究 PI 讨论。
• 吸收不良综合征，显着影响胃肠功能的疾病，或可能影响吸收的胃或小肠切除术，有症状的炎症性肠病，部分或完全性肠梗阻，或胃限制和减肥手术，例如胃绕道手术
• 已知淋巴瘤活动性中枢神经系统 (CNS) 受累，包括软脑膜受累

• 目前或有中枢神经系统疾病史，例如中风、癫痫、中枢神经系统血管炎或神经退行性疾病。

  • 注：有卒中病史、过去 2 年内未经历过脑血管意外（CVA）、缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）且经研究者判断无残留神经功能缺损的受试者可以入组
• 已知的进行性多灶性白质脑病 (PML) 病史
• 已知或疑似噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH) 病史
• 筛查前 3 个月内经内窥镜检查诊断患有胃肠道溃疡
• 已知的出血性疾病（例如冯·维勒布兰德氏病或血友病）

• 筛查后 6 个月内患有临床显着的心血管疾病，例如症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞、纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类定义的任何 III 或 IV 类心脏病，或任何 C 或 D 类心脏病NYHA 客观评估定义的疾病。

  • 注意：患有受控制的无症状心房颤动/扑动的受试者可以参加研究
• 无法吞咽和保留口服药物
• 研究入组时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染）或方案治疗第一天前 4 周内任何重大感染发作（由研究者评估）
• 有临床意义的肝病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎，或肝硬化
• 疑似或潜伏性结核病
• 已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。 仅对怀疑感染或暴露的患者进行检测。 有 HBV 感染史的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阴性且乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 阳性）如果 HBV DNA 检测不到，且愿意在每个周期的第 1 天接受 DNA 检测，则符合资格在最后一个周期的研究治疗和适当的抗病毒治疗后，每三个月进行一次，持续至少 12 个月。 如果 HCV 核糖核酸 (RNA) 聚合酶链反应 (PCR) 呈阴性，则 HCV 抗体呈阳性的患者符合资格（仅当 HCV 抗体检测呈阳性时才需要进行 PCR 检测）。
• 已知的活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 允许具有无法检测或无法量化的 HIV 病毒载量且 CD4 > 200 且正在接受高效抗逆转录病毒治疗 (HAART) 药物的受试者。 仅对疑似感染或暴露的患者进行检测
• 仅限女性：怀孕或哺乳，或打算怀孕，或无法/不愿意遵守妊娠检测和节育措施
• 根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者