Akalabrutinib, obinutuzumab a glofitamab pro léčbu relapsu nebo refrakterního lymfomu z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

• Buďte ochotni poskytnout tkáň z čerstvého jádra nebo excizní biopsie (prováděné jako standardní péče) nádorové léze před zahájením studijní terapie nebo z diagnostických biopsií nádoru

  • Pokud nejsou k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Věk: >= 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Histologicky potvrzená diagnóza lymfomu z plášťových buněk podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO).

  • Recidivující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1 předchozí linii systémové terapie
  • Relaps musí být histologicky potvrzen hematopatologickým vyšetřením v participující instituci. Výjimky mohou být uděleny se souhlasem studie PI
• Po poslední terapii musí být nádor pozitivní na CD20 imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií
• Aktivní onemocnění vyžadující léčbu dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře

• Radiograficky měřitelné onemocnění podle Luganových kritérií (např. jedno nebo více uzlinových míst onemocnění >= 1,5 cm a/nebo extranodálních míst onemocnění >= 1,0 cm v nejdelším rozměru)

  • Pokud bylo potvrzeno měřitelné postižení kostní dřeně nebo onemocnění cirkulace při absenci rentgenologicky měřitelného onemocnění, mohou být uděleny výjimky se souhlasem studie PI
• Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do =< stupeň 1 po předchozí protinádorové léčbě

• Bez postižení kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3 S postižením kostní dřeně: Žádný minimální požadavek

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen během 7 dnů před screeningem, pokud cytopenie není sekundární k onemocnění.

• Bez postižení kostní dřeně: krevní destičky >= 75 000/mm^3 S postižením kostní dřeně: krevní destičky >= 30 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny během 7 dnů před screeningem, pokud cytopenie není sekundární k onemocnění

• Hemoglobin >= 8 g/dl, pokud anémie není sekundární k onemocnění

  • POZNÁMKA: Erytropoetin a/nebo transfuze červených krvinek nejsou povoleny během 7 dnů před screeningem.
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (Při postižení jater lymfomem nebo Gilbertovou chorobou: =< 3X ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,5 x ULN (při postižení jater lymfomem: AST = < 5 x ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN (při postižení jater lymfomem: ALT =< 5 x ULN)
• Normální hladina kreatininu (Cr) na místní laboratorní referenční rozmezí nebo clearance kreatininu >= 50 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) =< 1,5 x ULN Pokud jste na antikoagulační léčbě: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN Pokud jste na antikoagulační léčbě: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 40 %
• Nasycení kyslíkem (O2) >= 92 % na vzduchu v místnosti

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru

  • POZNÁMKA: Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen ve fertilním věku*, že se zdrží heterosexuálního styku nebo použijí dvě adekvátní metody antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání < 1 % za rok, během léčebného období do alespoň 7 dnů po poslední dávce acalabrutinibu; alespoň 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu; alespoň 18 měsíců po dávce obinutuzumabu; a nejméně 4 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (podle potřeby). Ženy se musí během tohoto období zdržet darování vajíček. Souhlas mužů, že se zdrží heterosexuálního styku nebo použijí kondom s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami během léčby a alespoň 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, a alespoň 4 měsíce po poslední dávce obinutuzumabu nebo tocilizumabu (podle potřeby), aby se zabránilo expozici embrya. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu

  • Potenciální plodnost je definována jako osoba, která nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy) bez jiné identifikované příčiny než menopauzy

    • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce, které inhibují ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska

Kritéria vyloučení:

• Předcházející léčba bispecifickou protilátkou zapojující T-buňky
• Předchozí terapeutická intervence s kterýmkoli z následujících: terapeutické protirakovinné protilátky do 4 týdnů (tj. rituximab); radio- nebo toxin-imunokonjugáty během 4 týdnů; všechny ostatní chemoterapie nebo radiační terapie během 2 týdnů před 1. dnem protokolární terapie
• Předchozí expozice inhibitoru BTK (včetně, ale bez omezení, ibrutinibu, acalabrutinibu, zanubrutinibu a pirobrutinibu) po dobu více než 180 kumulativních dnů před zařazením. Pacienti s =< 180 kumulativních dnů na inhibitoru BTK před zařazením do studie jsou povoleni, pokud v léčbě neprogredovali.
• Předchozí terapie T lymfocyty chimérickým antigenním receptorem (CAR) během 6 měsíců ode dne 1 protokolární terapie
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců ode dne 1 protokolární terapie

• Velký chirurgický výkon (v celkové anestezii) do 30 dnů od 1. dne protokolární terapie.

  • Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studovaného léku

• Systémová léčba steroidy z jakékoli příčiny musí být snížena na =< 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Výjimky jsou:

  • Použití krátké (=< 7 dnů) kúra vysokých dávek kortikosteroidů (100 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) před zahájením studijní terapie ke kontrole symptomů souvisejících s lymfomem
  • Inhalační nebo topické steroidy
  • Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze
  • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů k ​​léčbě adrenální insuficience
• Předchozí léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru), během 2 týdnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studie léčba
• Živé virové vakcíny během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie nebo plánovaného podání živých virových vakcín během terapie glofitamabem
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
• Transplantace pevných orgánů v anamnéze
• Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na studovaný lék (léčiva), včetně aktivního produktu nebo pomocných složek, včetně předchozí terapie monoklonálními protilátkami
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii
• Předchozí malignita v anamnéze. Mezi výjimky patří malignita léčená s kurativním záměrem a žádná známá aktivní nemoc přítomná po dobu >= 2 let před zahájením protokolární terapie; adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění; adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnové, atd.) bez známek onemocnění; asymptomatický karcinom prostaty zvládnutý strategií „pozor a čekej“.
• Předchozí anamnéza myeloidních malignit včetně myelodysplastického syndromu (MDS) nebo přítomnost cytogenetických a/nebo molekulárních abnormalit, o kterých je známo, že jsou spojeny s MDS nebo myeloproliferativními novotvary (MPN) (např. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Jakékoli známky klonální hematopoézy ve screeningové biopsii kostní dřeně by měly být prodiskutovány s PI studie před zařazením.
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní absorpci, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo omezení žaludku a bariatrická chirurgie, jako je žaludeční bypass
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně leptomeningeálního postižení

• Současná nebo anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění.

  • Poznámka: Subjekty s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří neprodělali cerebrovaskulární příhodu (CVA), ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během posledních 2 let a nemají žádné reziduální neurologické deficity, jak posoudil zkoušející, jsou povoleny
• Známá historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
• Známá nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) v anamnéze
• Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie)

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, jakékoli srdeční onemocnění třídy III nebo IV definované funkční klasifikací New York Heart Association (NYHA) nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy C nebo D onemocnění, jak je definováno v NYHA Objective Assessment.

  • POZNÁMKA: Do studie se mohou přihlásit subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací/flutterem síní
• Neschopnost spolknout a udržet perorální lék
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo jakékoli větší epizodě infekce (podle hodnocení zkoušejícího) během 4 týdnů před 1. dnem protokolární terapie
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy
• Podezření na tuberkulózu nebo latentní tuberkulózu
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici. Pacienti s infekcí HBV v anamnéze (definovanou jako negativní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivní jádrová protilátka hepatitidy B [HBcAb]) jsou způsobilí, pokud je HBV DNA nedetekovatelná, pokud jsou ochotni podstoupit testování DNA v den 1 každého cyklu a každé tři měsíce po dobu nejméně 12 měsíců po posledním cyklu studijní léčby a vhodné antivirové léčbě. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, jsou způsobilí, pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) (testování PCR je vyžadováno pouze v případě pozitivního testu na protilátky HCV).
• Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Subjekty, které mají nedetekovatelnou nebo nekvantifikovatelnou virovou zátěž HIV s CD4 > 200 a jsou na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART), jsou povoleny. Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět nebo neschopné/ochotné podstoupit těhotenský test a antikoncepční opatření
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)