Acalabrutinib, Obinutuzumab e Glofitamab per il trattamento del linfoma mantellare recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

• Essere disposti a fornire tessuto da una biopsia fresca o escissionale (eseguita come standard di cura) di una lesione tumorale prima di iniziare la terapia in studio o da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibili, possono essere concesse eccezioni previa approvazione del ricercatore principale (PI) dello studio
• Età: >= 18 anni
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) =< 2

• Diagnosi istologicamente confermata di linfoma mantellare secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

  • Malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 1 precedente linea di terapia sistemica
  • La recidiva deve essere stata confermata istologicamente con esame ematopatologico presso l'istituto partecipante. Eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del PI dello studio
• Il tumore deve essere positivo per CD20 mediante immunoistochimica o citometria a flusso dopo la terapia più recente
• Malattia attiva che richiede un trattamento per decisione del medico curante

• Malattia radiograficamente misurabile secondo i criteri di Lugano (ad esempio, uno o più siti di malattia nodali >= 1,5 cm e/o siti di malattia extranodali >= 1,0 cm nella dimensione più lunga)

  • Se il coinvolgimento misurabile del midollo osseo o la malattia circolante sono stati confermati in assenza di malattia misurabile radiograficamente, possono essere concesse eccezioni con l'approvazione dello studio PI
• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (eccetto l'alopecia) al grado =< 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3 Con coinvolgimento del midollo osseo: nessun requisito minimo

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito nei 7 giorni precedenti lo screening a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia.

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: Piastrine >= 75.000/mm^3 Con coinvolgimento del midollo osseo: Piastrine >= 30.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite nei 7 giorni precedenti lo screening a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Emoglobina >= 8 g/dL a meno che l'anemia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

  • NOTA: le trasfusioni di eritropoietina e/o globuli rossi non sono consentite nei 7 giorni precedenti lo screening.
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (Se coinvolgimento epatico dovuto a linfoma o malattia di Gilbert: =< 3X ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (Se coinvolgimento epatico da linfoma: AST =< 5 x ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN (Se coinvolgimento epatico da linfoma: ALT =< 5 x ULN)
• Livello normale di creatinina (Cr) secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio locale o clearance della creatinina >= 50 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• Se non si assumono anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Se non si assumono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40%
• Saturazione di ossigeno (O2) >= 92% sull'aria ambiente

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urina o siero negativo

  • NOTA: se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte delle donne in età fertile* di astenersi da rapporti eterosessuali o di utilizzare due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento fino ad almeno 7 giorni dopo la dose finale di acalabrutinib; almeno 2 mesi dopo la dose finale di glofitamab; almeno 18 mesi dopo la dose di obinutuzumab; e almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (a seconda dei casi). Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo Accordo da parte degli uomini di astenersi da rapporti eterosessuali o di usare il preservativo con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza durante il periodo di trattamento e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, e almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab o tocilizumab (a seconda dei casi) per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo

  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non privi di mestruazioni per > 1 anno (solo donne) senza alcuna causa identificata diversa dalla menopausa

    • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un anticorpo bispecifico che coinvolge le cellule T
• Precedente intervento terapeutico con uno dei seguenti: anticorpi terapeutici antitumorali entro 4 settimane (ad es. rituximab); radioimmunoconiugati o tossine entro 4 settimane; tutta l'altra chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Precedente esposizione a un inibitore della BTK (inclusi ma non limitati a ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib e pirobrutinib) per più di 180 giorni cumulativi prima dell'arruolamento. Sono ammessi i pazienti con ≥< 180 giorni cumulativi di trattamento con inibitore della BTK prima dell'arruolamento, a condizione che non abbiano progredito nel trattamento.
• Precedente terapia con cellule T per il recettore dell'antigene chimerico (CAR) entro 6 mesi dal giorno 1 della terapia del protocollo
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi dal primo giorno della terapia del protocollo

• Intervento chirurgico maggiore (in anestesia generale) entro 30 giorni dal primo giorno della terapia del protocollo.

  • Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco in studio

• La terapia steroidea sistemica per qualsiasi causa deve essere ridotta gradualmente a ≥ < 20 mg/die di prednisone o equivalente. Le eccezioni sono:

  • Uso di un breve ciclo (=< 7 giorni) di corticosteroidi ad alte dosi (100 mg/die di prednisone o equivalente) prima dell'inizio della terapia in studio per il controllo dei sintomi correlati al linfoma
  • Steroidi per via inalatoria o topica
  • Uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica
  • Uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenalica
• Precedente trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale), entro 2 settimane o cinque emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose dello studio trattamento
• Vaccini a virus vivi entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia di protocollo o somministrazione pianificata di vaccini a virus vivi durante la terapia con glofitamab
• Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• Storia del trapianto di organi solidi
• Anamnesi nota di ipersensibilità o anafilassi ai farmaci in studio, inclusi il prodotto attivo o i componenti eccipienti, inclusa una precedente terapia con anticorpi monoclonali
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico
• Storia di precedenti tumori maligni. Le eccezioni includono tumori maligni trattati con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia del protocollo; cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna (melanoma in situ) adeguatamente trattato senza evidenza di malattia; carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia; cancro alla prostata asintomatico gestito con la strategia "guarda e aspetta".
• Anamnesi pregressa di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS) o presenza di anomalie citogenetiche e/o molecolari note per essere associate a MDS o neoplasie mieloproliferative (MPN) (ad es. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Qualsiasi evidenza di emopoiesi clonale nella biopsia del midollo osseo di screening deve essere discussa con il PI dello studio prima dell'arruolamento.
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue che può influenzare l'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa, o restrizioni gastriche e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico
• Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma, compreso il coinvolgimento leptomeningeo

• Malattia del sistema nervoso centrale attuale o pregressa, come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale o malattia neurodegenerativa.

  • Nota: sono ammessi soggetti con una storia di ictus che non hanno manifestato un incidente cerebrovascolare (CVA), ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) negli ultimi 2 anni e che non presentano deficit neurologici residui, a giudizio dello sperimentatore.
• Anamnesi nota di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• Anamnesi nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia)

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening, qualsiasi malattia cardiaca di classe III o IV come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), o qualsiasi malattia cardiaca di classe C o D malattia come definita dalla Valutazione Obiettiva della NYHA.

  • NOTA: i soggetti con fibrillazione/flutter atriale controllato e asintomatico possono iscriversi allo studio
• Incapacità di deglutire e trattenere un farmaco orale
• Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo attiva nota (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio importante di infezione (secondo la valutazione dello sperimentatore) entro 4 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Anamnesi clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, o cirrosi
• Tubercolosi sospetta o latente
• Infezione attiva nota da virus dell’epatite B (HBV) o da virus dell’epatite C (HCV). Test da eseguire solo su pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni. I pazienti con storia di infezione da HBV (definiti come antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e anticorpo core dell'epatite B positivo [HBcAb]) sono idonei se l'HBV DNA non è rilevabile, se sono disposti a sottoporsi al test del DNA il giorno 1 di ogni ciclo e ogni tre mesi per almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento in studio e un'appropriata terapia antivirale. I pazienti positivi per gli anticorpi dell'HCV sono idonei se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV (il test PCR è richiesto solo se il test degli anticorpi dell'HCV è positivo).
• Infezione attiva nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Sono ammessi i soggetti che hanno una carica virale HIV non rilevabile o non quantificabile con CD4 > 200 e che assumono farmaci antiretrovirali altamente attivi (HAART). Test da eseguire solo su pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni
• Solo donne: incinte o che allattano, o che intendono iniziare una gravidanza, o non possono/non vogliono sottoporsi ai test di gravidanza e alle misure anticoncezionali
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)