Akalabrutinibi, obinututsumabi ja glofitamabi uusiutuneen tai tulenkestävän vaippasolulymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan ja/tai laillisesti valtuutetun edustajan dokumentoitu tietoinen suostumus

• olla valmis antamaan kudosta kasvainleesion tuoreesta ydin- tai leikkausbiopsiasta (suoritetaan normaalina hoitona) ennen tutkimushoidon aloittamista tai diagnostisista kasvainbiopsioista

  • Jos niitä ei ole saatavilla, poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen päätutkijan (PI) hyväksynnällä
• Ikä: >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Histologisesti vahvistettu vaippasolulymfooman diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan

  • Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen
  • Relapsi on täytynyt vahvistaa histologisesti hematopatologisella arvioinnilla osallistuvassa laitoksessa. Poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen PI:n hyväksynnällä
• Kasvaimen on oltava CD20-positiivinen immunohistokemian tai virtaussytometrian perusteella viimeisimmän hoidon jälkeen
• Hoitoa vaativa aktiivinen sairaus hoitavan lääkärin päätöksen mukaan

• Radiografisesti mitattavissa oleva sairaus Luganon kriteereillä (esim. yksi tai useampi sairauden solmukohta >= 1,5 cm ja/tai sairauden ulkopuoliset kohdat >= 1,0 cm pisimmissä mittasuhteissa)

  • Jos mitattavissa oleva luuytimen vaikutus tai verenkiertosairaus on varmistettu radiografisesti mitattavissa olevan sairauden puuttuessa, poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen PI-hyväksynnän kanssa
• Täysin toipunut akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista (paitsi hiustenlähtö) =< asteeseen 1 aiempaan syöpähoitoon

• Ilman luuytimen vaikutusta: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm^3 Luuytimen vaikutuksen kanssa: Ei vähimmäisvaatimusta

  • HUOMAA: Kasvutekijää ei sallita 7 päivän sisällä ennen seulontaa, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi.

• Ilman luuytimen osallistumista: Verihiutaleet >= 75 000/mm^3 Luuytimen osalla: Verihiutaleet >= 30 000/mm^3

  • HUOMAA: Verihiutalesiirrot eivät ole sallittuja 7 päivää ennen seulontaa, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi

• Hemoglobiini >= 8 g/dl, ellei anemia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi

  • HUOMAA: Erytropoietiinin ja/tai punasolujen siirrot eivät ole sallittuja 7 päivää ennen seulontaa.
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (jos maksassa on lymfooma tai Gilbertin tauti: = < 3 x ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN (jos lymfooman aiheuttama maksan vaikutus: ASAT = < 5 x ULN)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN (jos lymfooma vaikuttaa maksan: ALT = < 5 x ULN)
• Normaali kreatiniinitaso (Cr) paikallista laboratoriota kohden tai kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min 24 tunnin virtsatestiä tai Cockcroft-Gault-kaavaa kohti
• Jos ei saa antikoagulantteja: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiini (PT) = < 1,5 x ULN Jos saa antikoagulanttihoitoa: PT:n on oltava antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
• Jos et saa antikoagulantteja: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN Jos saa antikoagulanttihoitoa: aPTT:n on oltava antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 40 %
• Happi (O2) saturaatio >= 92 % huoneilmasta

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti

  • HUOMAA: Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, seerumin raskaustesti vaaditaan

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten* suostumus pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttää kahta sopivaa ehkäisymenetelmää, mukaan lukien vähintään yksi menetelmä, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, hoitojakson aikana vähintään 7 päivään viimeisen annoksen jälkeen. akalabrutinibin; vähintään 2 kuukautta viimeisen glofitamabin annoksen jälkeen; vähintään 18 kuukautta obinututsumabiannoksen jälkeen; ja vähintään 4 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (tarvittaessa). Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä samana ajanjaksona Miesten suostumus pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään kondomia hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai raskaana olevien naiskumppanien kanssa hoitojakson aikana ja vähintään 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen, ja vähintään 4 kuukautta viimeisestä obinututsumabi- tai tosilitsumabiannoksesta (tarvittaessa) alkion paljastamisen välttämiseksi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana

  • Hedelmällisessä iässä ei ole ollut kirurgisesti steriloitua (miehet ja naiset) tai kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoden ajan (vain naiset) ilman muuta syytä kuin vaihdevuodet

    • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito T-soluja sitovalla bispesifisellä vasta-aineella
• Aiempi terapeuttinen toimenpide jollakin seuraavista: terapeuttiset syövän vasta-aineet 4 viikon sisällä (ts. rituksimabi); radio- tai toksiini-immunokonjugaatit 4 viikon sisällä; kaikki muu kemoterapia tai sädehoito 2 viikon sisällä ennen protokollahoidon päivää 1
• Aiempi altistuminen BTK-estäjille (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib ja pirobrutinib) yli 180 kumulatiivisen päivän ajan ennen ilmoittautumista. Potilaat, joilla on ollut BTK-estäjähoitoa = < 180 kumulatiivista päivää ennen osallistumista, ovat sallittuja, mikäli he eivät edenneet hoidon aikana.
• Aikaisempi kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluhoito 6 kuukauden sisällä protokollahoidon päivästä 1
• Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto
• Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä protokollahoidon päivästä 1

• Suuri kirurginen toimenpide (yleanestesiassa) 30 päivän kuluessa protokollahoidon päivästä 1.

  • Huomautus: Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi kaikista toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

• Systeemistä steroidihoitoa mistä tahansa syystä on vähennettävä arvoon = < 20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa. Poikkeuksia ovat:

  • Lyhyen (=< 7 päivää) suuriannoksisten kortikosteroidien (100 mg/vrk prednisoni tai vastaava) käyttö ennen tutkimushoidon aloittamista lymfoomaan liittyvien oireiden hallitsemiseksi
  • Inhaloitavat tai paikalliset steroidit
  • Mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension hoitoon
  • Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon
• Aiempi hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät) 2 viikon tai viiden puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimusannosta hoitoon
• Elävät virusrokotteet 30 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1 tai elävien virusrokotteiden suunniteltua antoa glofitamabihoidon aikana
• Vaatii hoitoa vahvalla sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) estäjällä/indusoijalla
• Kiinteiden elinsiirtojen historia
• Tunnettu yliherkkyys tai anafylaksia tutkimuslääke(e)lle, mukaan lukien aktiiviset valmisteet tai apuaineet, mukaan lukien aikaisempi monoklonaalisten vasta-aineiden hoito
• Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
• Aikaisempi pahanlaatuisuus. Poikkeuksia ovat pahanlaatuiset kasvaimet, joita on hoidettu parantavalla tarkoituksella, eikä tunnettua aktiivista sairautta ole esiintynyt yli 2 vuoteen ennen protokollahoidon aloittamista; riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna (melanooma in situ) ilman taudin merkkejä; riittävästi hoidetut in situ -karsinoomat (esim. kohdunkaulan, ruokatorven jne.) ilman merkkejä sairaudesta; Oireeton eturauhassyöpä hoidettiin "katso ja odota" -strategialla
• Aiemmin myeloidisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai sytogeneettisiä ja/tai molekulaarisia poikkeavuuksia, joiden tiedetään liittyvän MDS:ään tai myeloproliferatiivisiin kasvaimiin (MPN) (esim. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Kaikista todisteista klonaalisesta hematopoieesista seulontaluuytimen biopsiassa tulee keskustella tutkimuksen PI:n kanssa ennen osallistumista.
• Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, joka todennäköisesti vaikuttaa imeytymiseen, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus, osittainen tai täydellinen suolen tukkeuma tai mahalaukun rajoitukset ja bariatrinen leikkaus, kuten mahalaukun ohitus
• Lymfooman tunnettu aktiivinen keskushermosto (CNS), mukaan lukien leptomeningeaalinen osallisuus

• Nykyinen tai aiempi keskushermostosairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai neurodegeneratiivinen sairaus.

  • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ollut aivohalvaus ja jotka eivät ole kokeneet aivoverenkiertohäiriötä (CVA), iskeemistä aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä kohtausta (TIA) viimeisen 2 vuoden aikana ja joilla ei ole tutkijan arvioiden mukaan jäljellä olevia neurologisia puutteita, ovat sallittuja.
• Tunnettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
• Tunnettu tai epäilty hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (HLH) historia
• Endoskopialla diagnosoitu maha-suolikanavan haavauma 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti tai hemofilia)

• Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten symptomaattiset rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, mikä tahansa luokan III tai IV sydänsairaus New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokituksen mukaan tai mikä tahansa luokan C tai D sydänsairaus NYHA:n tavoitearvioinnin määrittelemä sairaus.

  • HUOMAA: Koehenkilöt, joilla on hallittua, oireetonta eteisvärinää/lepatusta, voivat ilmoittautua tutkimukseen
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä
• Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso (tutkijan arvioimana) 4 viikon sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää
• Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti tai kirroosi
• Epäilty tai piilevä tuberkuloosi
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Testaus tehdään vain potilaille, joilla epäillään olevan infektioita tai altistuminen. Potilaat, joilla on ollut HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeniksi [HBsAg] ja positiiviseksi hepatiitti B -ydinvasta-aineeksi [HBcAb]), ovat kelvollisia, jos HBV DNA:ta ei voida havaita, jos he ovat valmiita DNA-testaukseen jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä ja kolmen kuukauden välein vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitojakson ja asianmukaisen viruslääkityksen jälkeen. Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapon (RNA) suhteen (PCR-testaus vaaditaan vain, jos HCV-vasta-ainetesti on positiivinen).
• Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Koehenkilöt, joilla on havaitsematon tai määrittämätön HIV-viruskuorma ja CD4 > 200 ja jotka saavat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), ovat sallittuja. Testaus tehdään vain potilaille, joilla epäillään olevan infektioita tai altistuminen
• Vain naiset: raskaana tai imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tai jotka eivät pysty/ei halua noudattaa raskaustestejä ja ehkäisytoimenpiteitä
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)