Acalabrutinib, Obinutuzumab et Glofitamab pour le traitement du lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou de son représentant légalement autorisé

• Être prêt à fournir des tissus provenant d'une biopsie fraîche ou d'une biopsie excisionnelle (effectuée comme norme de soins) d'une lésion tumorale avant de commencer le traitement à l'étude ou de biopsies tumorales diagnostiques

  • En cas d'indisponibilité, des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation du chercheur principal (PI) de l'étude
• Âge : >= 18 ans
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) =< 2

• Diagnostic histologiquement confirmé de lymphome à cellules du manteau selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)

  • Maladie en rechute ou réfractaire après au moins une ligne antérieure de traitement systémique
  • La rechute doit avoir été confirmée histologiquement par un examen hématopathologique dans l'établissement participant. Des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation de l'IP de l'étude
• La tumeur doit être positive pour CD20 par immunohistochimie ou cytométrie en flux après le traitement le plus récent
• Maladie active nécessitant un traitement sur décision du médecin traitant

• Maladie mesurable radiographiquement selon les critères de Lugano (par exemple, un ou plusieurs sites ganglionnaires de la maladie >= 1,5 cm et/ou des sites extraganglionnaires de la maladie >= 1,0 cm dans la dimension la plus longue)

  • Si une atteinte mesurable de la moelle osseuse ou une maladie circulante a été confirmée en l'absence de maladie mesurable radiographiquement, des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation de l'IP de l'étude.
• Complètement rétabli des effets toxiques aigus (sauf alopécie) à = < grade 1 par rapport à un traitement anticancéreux antérieur

• Sans atteinte médullaire : nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 000/mm^3 Avec atteinte médullaire : aucune exigence minimale

  • REMARQUE : Le facteur de croissance n'est pas autorisé dans les 7 jours précédant le dépistage, sauf si la cytopénie est secondaire à l'implication de la maladie.

• Sans atteinte médullaire : Plaquettes >= 75 000/mm^3 Avec atteinte médullaire : Plaquettes >= 30 000/mm^3

  • REMARQUE : Les transfusions de plaquettes ne sont pas autorisées dans les 7 jours précédant le dépistage, sauf si la cytopénie est secondaire à l'atteinte de la maladie.

• Hémoglobine >= 8 g/dL sauf si l'anémie est secondaire à l'atteinte de la maladie

  • REMARQUE : Les transfusions d'érythropoïétine et/ou de globules rouges ne sont pas autorisées dans les 7 jours précédant le dépistage.
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (Si atteinte hépatique par lymphome ou maladie de Gilbert : =< 3X LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN (Si atteinte hépatique par lymphome : AST =< 5 x LSN)
• Alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN (Si atteinte hépatique par lymphome : ALT =< 5 x LSN)
• Niveau normal de créatinine (Cr) selon la plage de référence du laboratoire local ou clairance de la créatinine >= 50 ml/min par test d'urine de 24 heures ou selon la formule Cockcroft-Gault
• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : rapport international normalisé (INR) OU prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN. Si vous suivez un traitement anticoagulant : le PT doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : Temps de céphaline activée (aPTT) = < 1,5 x LSN. Si vous suivez un traitement anticoagulant : l'aPTT doit se situer dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 40 %
• Saturation en oxygène (O2) >= 92 % sur l'air ambiant

• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif

  • REMARQUE : Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera requis.

• Accord des femmes en âge de procréer* de s'abstenir de rapports hétérosexuels ou d'utiliser deux méthodes contraceptives adéquates, dont au moins une méthode avec un taux d'échec < 1 % par an, pendant la période de traitement jusqu'à au moins 7 jours après la dose finale de l'acalabrutinib ; au moins 2 mois après la dernière dose de glofitamab ; au moins 18 mois après la dose d'obinutuzumab ; et au moins 4 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant). Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période. Accord des hommes de s'abstenir de tout rapport hétérosexuel ou d'utiliser un préservatif avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes pendant la période de traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de glofitamab, et au moins 4 mois après la dernière dose d'obinutuzumab ou de tocilizumab (le cas échéant) pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période

  • Potentiel de procréation défini comme le fait de ne pas avoir été stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou de ne pas avoir été exempt de règles depuis > 1 an (femmes uniquement) sans cause identifiée autre que la ménopause.

    • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable avec un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T
• Intervention thérapeutique préalable avec l'un des éléments suivants : anticorps thérapeutiques anticancéreux dans les 4 semaines (c'est-à-dire rituximab); radio- ou toxines-immunoconjugués dans les 4 semaines ; toute autre chimiothérapie ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le premier jour du protocole de traitement
• Exposition préalable à un inhibiteur de la BTK (y compris, mais sans s'y limiter, l'ibrutinib, l'acalabrutinib, le zanubrutinib et le pirobrutinib) pendant plus de 180 jours cumulés avant l'inscription. Les patients avec = < 180 jours cumulés sous inhibiteur de BTK avant l'inscription sont autorisés, tant qu'ils n'ont pas progressé sous le traitement.
• Traitement antérieur par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) dans les 6 mois suivant le premier jour du protocole de thérapie
• Greffe allogénique antérieure de cellules souches
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 3 mois suivant le premier jour du protocole de traitement

• Intervention chirurgicale majeure (sous anesthésie générale) dans les 30 jours suivant le premier jour du protocole de traitement.

  • Remarque : Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.

• La corticothérapie systémique, quelle qu'en soit la cause, doit être réduite à = < 20 mg/jour de prednisone ou équivalent. Les exceptions sont :

  • Utilisation d'une brève cure (=< 7 jours) de corticostéroïdes à forte dose (100 mg/jour de prednisone ou équivalent) avant le début du traitement à l'étude pour le contrôle des symptômes liés au lymphome
  • Stéroïdes inhalés ou topiques
  • Utilisation de minéralocorticoïdes pour la prise en charge de l'hypotension orthostatique
  • Utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes pour la prise en charge de l'insuffisance surrénalienne
• Traitement préalable avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale), dans les 2 semaines ou cinq demi-vies (selon la plus courte des deux) avant la première dose de l'étude. traitement
• Vaccins à virus vivants dans les 30 jours précédant le premier jour du protocole de traitement ou l'administration prévue de vaccins à virus vivants pendant le traitement au glofitamab
• Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur/inducteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
• Histoire de la transplantation d'organes solides
• Antécédents connus d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie au(x) médicament(s) à l'étude, y compris le produit actif ou les composants de l'excipient, y compris un traitement antérieur par anticorps monoclonaux
• Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique
• Antécédents de malignité antérieure. Les exceptions incluent les tumeurs malignes traitées à visée curative et aucune maladie active connue présente pendant >= 2 ans avant le début du protocole thérapeutique ; cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin (mélanome in situ) correctement traité sans signe de maladie ; carcinomes in situ correctement traités (par exemple, col de l'utérus, œsophage, etc.) sans signe de maladie ; cancer de la prostate asymptomatique géré avec une stratégie « surveiller et attendre »
• Antécédents de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD) ou présence d'anomalies cytogénétiques et/ou moléculaires connues pour être associées au SMD ou aux néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) (par ex. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Tout signe d'hématopoïèse clonale lors de la biopsie de dépistage de la moelle osseuse doit être discuté avec l'IP de l'étude avant l'inscription.
• Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle susceptible d'affecter l'absorption, maladie inflammatoire symptomatique de l'intestin, occlusion intestinale partielle ou complète, ou restrictions gastriques et chirurgie bariatrique, telle qu'un pontage gastrique.
• Atteinte active connue du système nerveux central (SNC) par un lymphome, y compris une atteinte leptoméningée

• Maladie actuelle ou antérieure de maladie du SNC, telle qu'un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative.

  • Remarque : les sujets ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral qui n'ont pas subi d'accident vasculaire cérébral (AVC), d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 2 dernières années et qui n'ont aucun déficit neurologique résiduel, tel que jugé par l'investigateur, sont autorisés
• Antécédents connus de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)
• Présence d'un ulcère gastro-intestinal diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant le dépistage
• Troubles de la coagulation connus (par ex. maladie de von Willebrand ou hémophilie)

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que arythmies symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, toute maladie cardiaque de classe III ou IV telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), ou toute maladie cardiaque de classe C ou D. maladie telle que définie par l'évaluation objective de la NYHA.

  • REMARQUE : Les sujets présentant une fibrillation/flutter auriculaire asymptomatique et contrôlé peuvent s'inscrire à l'étude.
• Incapacité à avaler et à retenir un médicament oral
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques des lits des ongles) au moment de l'inscription à l'étude ou de tout épisode majeur d'infection (tel qu'évalué par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant le premier jour du protocole de traitement.
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris une hépatite virale ou autre, ou une cirrhose
• Tuberculose suspectée ou latente
• Infection active connue par le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’hépatite C (VHC). Les tests doivent être effectués uniquement chez les patients suspectés d'avoir des infections ou des expositions. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB (définis comme un antigène de surface de l'hépatite B négatif [AgHBs] et un anticorps anti-hépatite B positif [HBcAb]) sont éligibles si l'ADN du VHB est indétectable, s'ils sont prêts à subir un test ADN le premier jour de chaque cycle et tous les trois mois pendant au moins 12 mois après le dernier cycle de traitement à l'étude et un traitement antiviral approprié. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC sont éligibles si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC (le test PCR n'est requis que si le test des anticorps anti-VHC est positif).
• Infection active connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les sujets qui ont une charge virale VIH indétectable ou non quantifiable avec CD4 > 200 et qui suivent un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) sont autorisés. Les tests doivent être effectués uniquement chez les patients suspectés d'avoir des infections ou des expositions
• Femmes uniquement : Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte, ou incapable/refusant de se conformer aux tests de grossesse et aux mesures de contrôle des naissances.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures de l'étude clinique.
• Les participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)