Acalabrutinib, Obinutuzumab und Glofitamab zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

• Seien Sie bereit, vor Beginn der Studientherapie Gewebe aus einer frischen Kern- oder Exzisionsbiopsie (durchgeführt als Standardbehandlung) einer Tumorläsion oder aus diagnostischen Tumorbiopsien bereitzustellen

  • Bei Nichtverfügbarkeit können Ausnahmen mit Genehmigung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Alter: >= 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Histologisch gesicherte Diagnose eines Mantelzelllymphoms gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

  • Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie
  • Der Rückfall muss histologisch durch eine hämatopathologische Untersuchung in der teilnehmenden Einrichtung bestätigt worden sein. Ausnahmen können mit Genehmigung des Studienleiters gewährt werden
• Der Tumor muss nach der letzten Therapie durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie positiv auf CD20 sein
• Aktive Krankheit, die gemäß der Entscheidung des behandelnden Arztes eine Behandlung erfordert

• Röntgenologisch messbare Erkrankung nach Lugano-Kriterien (z. B. eine oder mehrere Knotenstellen der Erkrankung >= 1,5 cm und/oder extranodale Stellen der Erkrankung >= 1,0 cm in der längsten Dimension)

  • Wenn eine messbare Beteiligung des Knochenmarks oder eine zirkulierende Erkrankung bestätigt wurde, ohne dass eine radiologisch messbare Erkrankung vorliegt, können mit Genehmigung des Studien-PI Ausnahmen gewährt werden
• Vollständige Genesung von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf =< Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie

• Ohne Knochenmarksbeteiligung: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3 Mit Knochenmarksbeteiligung: Keine Mindestanforderung

  • HINWEIS: Wachstumsfaktoren sind innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung.

• Ohne Knochenmarkbeteiligung: Thrombozyten >= 75.000/mm^3 Mit Knochenmarkbeteiligung: Thrombozyten >= 30.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung

• Hämoglobin >= 8 g/dl, es sei denn, die Anämie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung

  • HINWEIS: Transfusionen von Erythropoietin und/oder roten Blutkörperchen sind innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening nicht zulässig.
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Bei Leberbeteiligung durch Lymphom oder Morbus Gilbert: =< 3X ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (Bei Leberbeteiligung durch Lymphom: AST =< 5 x ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN (Bei Leberbeteiligung durch Lymphom: ALT =< 5 x ULN)
• Normaler Kreatininspiegel (Cr) gemäß lokalem Laborreferenzbereich oder Kreatinin-Clearance von >= 50 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel
• Wenn Sie keine Antikoagulanzien erhalten: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) =< 1,5 x ULN Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Wenn Sie keine Antikoagulanzien erhalten: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) =< 1,5 x ULN Bei Antikoagulanzientherapie: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 %
• Sauerstoffsättigung (O2) >= 92 % der Raumluft

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest

  • HINWEIS: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen im gebärfähigen Alter*, während des Behandlungszeitraums bis mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter mindestens eine Methode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr von Acalabrutinib; mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab; mindestens 18 Monate nach der Obinutuzumab-Dosis; und mindestens 4 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis (sofern zutreffend). Frauen müssen während dieses Zeitraums keine Eizellen spenden. Zustimmung der Männer, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ein Kondom mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen zu verwenden mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis Obinutuzumab oder Tocilizumab (sofern zutreffend), um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten

  • Als gebärfähiges Potenzial wird definiert, dass sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation waren (nur Frauen), ohne dass eine andere Ursache als die Menopause identifiziert werden konnte

    • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem T-Zell-bindenden bispezifischen Antikörper
• Vorheriger therapeutischer Eingriff mit einem der folgenden Medikamente: therapeutische Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 4 Wochen (d. h. Rituximab); Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 4 Wochen; alle anderen Chemotherapien oder Strahlentherapien innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Vorherige Exposition gegenüber einem BTK-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib und Pirobrutinib) für mehr als 180 kumulative Tage vor der Einschreibung. Patienten mit =< 180 kumulativen Tagen unter BTK-Inhibitor vor der Einschreibung sind zugelassen, solange bei ihnen keine Fortschritte bei der Behandlung erzielt wurden.
• Vorherige T-Zelltherapie mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) innerhalb von 6 Monaten nach Tag 1 der Protokolltherapie
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten nach Tag 1 der Protokolltherapie

• Größerer chirurgischer Eingriff (unter Vollnarkose) innerhalb von 30 Tagen nach Tag 1 der Protokolltherapie.

  • Hinweis: Wenn sich ein Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ausreichend von etwaigen Toxizitäten und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben

• Eine systemische Steroidtherapie aus jeglichem Grund muss auf < 20 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent reduziert werden. Ausnahmen sind:

  • Verwendung einer kurzen (=< 7 Tage) Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (100 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) vor Beginn der Studientherapie zur Kontrolle lymphombedingter Symptome
  • Inhalative oder topische Steroide
  • Verwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie
  • Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz
• Vorherige Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Studiendosis Behandlung
• Lebendvirusimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie oder geplante Verabreichung von Lebendvirusimpfstoffen während der Glofitamab-Therapie
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor/Induktor
• Geschichte der Transplantation solider Organe
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber dem/den Studienmedikament(en), einschließlich des Wirkstoffs oder der Hilfsbestandteile, einschließlich vorheriger Therapie mit monoklonalen Antikörpern
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
• Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung. Zu den Ausnahmen zählen bösartige Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden und bei denen seit >= 2 Jahren vor Beginn der Protokolltherapie keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt; angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung; angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. Gebärmutterhalskrebs, Speiseröhrenkrebs usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung; asymptomatischer Prostatakrebs wird mit der Strategie „Beobachten und Abwarten“ behandelt
• Vorgeschichte von myeloischen Malignomen einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder Vorliegen zytogenetischer und/oder molekularer Anomalien, die bekanntermaßen mit MDS oder myeloproliferativen Neoplasien (MPN) assoziiert sind (z. B. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Jeglicher Hinweis auf klonale Hämatopoese in der Screening-Knochenmarkbiopsie sollte vor der Einschreibung mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Mageneinschränkungen und bariatrische Operationen wie Magenbypass
• Bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome, einschließlich leptomeningealer Beteiligung

• Aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankung, wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung.

  • Hinweis: Personen mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, die keinen zerebrovaskulären Unfall (CVA), keinen ischämischen Schlaganfall oder keine transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb der letzten 2 Jahre erlitten haben und nach Einschätzung des Prüfers keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, sind zugelassen
• Bekannte Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)
• Vorliegen eines Magen-Darm-Geschwürs, diagnostiziert durch Endoskopie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)

• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, jede Herzerkrankung der Klasse III oder IV gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) oder jede Herzerkrankung der Klasse C oder D Krankheit im Sinne der NYHA Objective Assessment.

  • HINWEIS: Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern/-flattern können sich für die Studie anmelden
• Unfähigkeit, ein orales Medikament zu schlucken und aufzubewahren
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode (wie vom Prüfer beurteilt) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Leberzirrhose
• Verdacht auf oder latente Tuberkulose
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Tests dürfen nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf Infektionen oder Expositionen besteht. Patienten mit einer HBV-Infektion in der Vorgeschichte (definiert als negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und positiver Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb]) sind teilnahmeberechtigt, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, wenn sie bereit sind, sich am ersten Tag jedes Zyklus einem DNA-Test zu unterziehen und alle drei Monate für mindestens 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Studienbehandlung und einer geeigneten antiviralen Therapie. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist (PCR-Test ist nur erforderlich, wenn der HCV-Antikörpertest positiv ist).
• Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Zugelassen sind Probanden, die eine nicht nachweisbare oder nicht quantifizierbare HIV-Viruslast mit CD4 > 200 haben und Medikamente mit hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) einnehmen. Tests dürfen nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf Infektionen oder Expositionen besteht
• Nur für Frauen: Schwanger oder stillend, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, oder nicht in der Lage/willens, Schwangerschaftstests und Verhütungsmaßnahmen einzuhalten
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)