Acalabrutinib, Obinutuzumab och Glofitamab för behandling av återfallande eller refraktärt mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt behörig representant

• Var villig att tillhandahålla vävnad från en ny kärn- eller excisionsbiopsi (utförd som standardvård) av en tumörskada innan studieterapi påbörjas eller från diagnostiska tumörbiopsier

  • Om det inte är tillgängligt kan undantag beviljas med godkännande från studiens huvudutredare (PI).
• Ålder: >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Histologiskt bekräftad diagnos av mantelcellslymfom enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering

  • Återfall eller refraktär sjukdom efter minst 1 tidigare linje av systemisk terapi
  • Återfall ska ha bekräftats histologiskt med hematopatologisk granskning på den deltagande institutionen. Undantag kan beviljas med studie-PI-godkännande
• Tumören måste vara positiv för CD20 genom immunhistokemi eller flödescytometri efter den senaste behandlingen
• Aktiv sjukdom som kräver behandling enligt behandlande läkares beslut

• Radiografiskt mätbar sjukdom enligt Lugano-kriterier (t.ex. en eller flera nodala sjukdomsställen >= 1,5 cm och/eller extranodala sjukdomsställen >= 1,0 cm i längsta dimension)

  • Om mätbar benmärgsinblandning eller cirkulerande sjukdom har bekräftats i avsaknad av radiografiskt mätbar sjukdom, kan undantag beviljas med godkännande av studiens PI
• Fullständigt återställd från de akuta toxiska effekterna (förutom alopeci) till =< grad 1 till tidigare anti-cancerterapi

• Utan benmärgspåverkan: Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/mm^3 Med benmärgspåverkan: Inget minimalt krav

  • OBS: Tillväxtfaktor är inte tillåten inom 7 dagar före screening om inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinblandning.

• Utan benmärgspåverkan: Trombocyter >= 75 000/mm^3 Med benmärgspåverkan: Blodplättar >= 30 000/mm^3

  • OBS: Blodplättstransfusioner är inte tillåtna inom 7 dagar före screening såvida inte cytopeni är sekundär till sjukdomsinblandning

• Hemoglobin >= 8 g/dL om inte anemi är sekundär till sjukdomsinblandning

  • OBS: Transfusioner med erytropoietin och/eller röda blodkroppar är inte tillåtna inom 7 dagar före screening.
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (Om leverinblandning av lymfom eller Gilberts sjukdom: =< 3X ULN)
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN (Om leverpåverkan av lymfom: ASAT =< 5 x ULN)
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN (Om leverinblandning av lymfom: ALT =< 5 x ULN)
• Normal kreatininnivå (Cr) per lokalt laboratoriereferensintervall eller kreatininclearance på >= 50 ml/min per 24 timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln
• Om du inte får antikoagulantia: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombin (PT) =< 1,5 x ULN Om på antikoagulantiabehandling: PT måste ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Om du inte får antikoagulantia: Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN Om på antikoagulantia: aPTT måste ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 %
• Syrgasmättnad (O2) >= 92 % på rumsluft

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): negativt urin- eller serumgraviditetstest

  • OBS: Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

• Överenskommelse mellan kvinnor i fertil ålder* att avstå från heterosexuellt samlag eller använda två adekvata preventivmetoder, inklusive minst en metod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år, under behandlingsperioden till minst 7 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib; minst 2 månader efter den sista dosen glofitamab; minst 18 månader efter dosen av obinutuzumab; och minst 4 månader efter den sista dosen av tocilizumab (i förekommande fall). Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period Överenskommelse mellan män att avstå från heterosexuellt samlag eller använda kondom med kvinnliga partner i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners under behandlingsperioden och i minst 2 månader efter den sista dosen av glofitamab, och minst 4 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, eller tocilizumab (om tillämpligt) för att undvika att embryot exponeras. Män måste avstå från att donera spermier under samma period

  • Fertilitet definieras som att de inte är kirurgiskt steriliserade (män och kvinnor) eller inte har varit fria från mens i > 1 år (endast kvinnor) utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet

    • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med en T-cellskopplande bispecifik antikropp
• Tidigare terapeutisk intervention med något av följande: terapeutiska anti-cancerantikroppar inom 4 veckor (dvs. rituximab); radio- eller toxin-immunkonjugat inom 4 veckor; all annan kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor före dag 1 av protokollbehandlingen
• Tidigare exponering för en BTK-hämmare (inklusive men inte begränsat till ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib och pirobrutinib) i mer än 180 kumulativa dagar före inskrivning. Patienter med =< 180 kumulativa dagar på BTK-hämmare före inskrivning är tillåtna, så länge de inte utvecklats i behandlingen.
• Tidigare chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi inom 6 månader från dag 1 efter protokollbehandling
• Tidigare allogen stamcellstransplantation
• Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation inom 3 månader från dag 1 efter protokollbehandling

• Större kirurgiska ingrepp (under allmän anestesi) inom 30 dagar från dag 1 efter protokollbehandling.

  • Obs: Om en försöksperson genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från interventionen före den första dosen av studieläkemedlet

• Systemisk steroidbehandling, oavsett orsak, måste trappas ned till =< 20 mg/dag prednison eller motsvarande. Undantag är:

  • Användning av kort (=< 7 dagar) kur av högdos kortikosteroider (100 mg/dag prednison eller motsvarande) innan studieterapi påbörjas för kontroll av lymfomrelaterade symtom
  • Inhalerade eller topikala steroider
  • Användning av mineralokortikoider för behandling av ortostatisk hypotoni
  • Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider för hantering av binjurebarksvikt
• Tidigare behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor), inom 2 veckor eller fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före första dosen av studien behandling
• Levande virusvacciner inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandling eller planerad administrering av levande virusvaccin under glofitamabbehandling
• Kräver behandling med en stark cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare/inducerare
• Historik om solid organtransplantation
• Känd historia av överkänslighet eller anafylaxi för att studera läkemedel inklusive aktiv produkt eller hjälpämneskomponenter, inklusive tidigare monoklonal antikroppsbehandling
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning
• Historik av tidigare malignitet. Undantag inkluderar malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande i >= 2 år innan protokollbehandlingen påbörjas; adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna (melanom in situ) utan tecken på sjukdom; adekvat behandlade in situ-karcinom (t.ex. cervikala, matstrupe, etc.) utan tecken på sjukdom; asymtomatisk prostatacancer hanteras med "se och vänta"-strategi
• Tidigare myeloida maligniteter inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller närvaro av cytogenetiska och/eller molekylära abnormiteter som är kända för att vara associerade med MDS eller myeloproliferativa neoplasmer (MPN) (t. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Alla tecken på klonal hematopoies i screening av benmärgsbiopsi bör diskuteras med studiens PI före inskrivning.
• Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av magen eller tunntarmen som sannolikt påverkar absorptionen, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom, partiell eller fullständig tarmobstruktion eller magrestriktioner och bariatrisk kirurgi, såsom gastric bypass
• Känt aktiva centrala nervsystemet (CNS) involvering av lymfom, inklusive leptomeningeal involvering

• Aktuell eller historia av CNS-sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom.

  • Obs: Försökspersoner med en historia av stroke som inte har upplevt en cerebrovaskulär olycka (CVA), ischemisk stroke eller transient ischemisk attack (TIA) under de senaste 2 åren och som inte har några kvarvarande neurologiska underskott, enligt utredarens bedömning, är tillåtna
• Känd historia av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Känd eller misstänkt historia av hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)
• Närvaro av ett magsår diagnostiserat med endoskopi inom 3 månader före screening
• Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom eller hemofili)

• Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, någon klass III eller IV hjärtsjukdom enligt definition av New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, eller någon klass C eller D hjärtsjukdom sjukdom enligt definitionen av NYHA Objective Assessment.

  • OBS: Försökspersoner med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer/fladder kan anmäla sig till studien
• Oförmåga att svälja och behålla en oral medicin
• Känd aktiv bakteriell, viral, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering eller någon större episod av infektion (som utvärderats av utredaren) inom 4 veckor före dag 1 av protokollbehandling
• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, eller cirros
• Misstänkt eller latent tuberkulos
• Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion. Test ska endast göras på patienter som misstänks ha infektioner eller exponeringar. Patienter med en historia av HBV-infektion (definierad som negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg] och positiv hepatit B-kärnantikropp [HBcAb]) är berättigade om HBV-DNA inte går att upptäcka, om de är villiga att genomgå DNA-testning dag 1 i varje cykel och var tredje månad i minst 12 månader efter den sista cykeln av studiebehandling och lämplig antiviral terapi. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA) (PCR-test krävs endast om HCV-antikroppstestning är positiv).
• Känd aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV). Försökspersoner som har en odetekterbar eller omöjlig mängd HIV-virus med CD4 > 200 och som behandlas med högaktiv antiretroviral terapi (HAART) är tillåtna. Test ska endast göras på patienter som misstänks ha infektioner eller exponeringar
• Endast kvinnor: Gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid, eller oförmögen/ovillig att följa graviditetstest och preventivmedel
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)