Acalabrutinib, Obinutuzumab og Glofitamab for behandling av residiverende eller refraktær mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant

• Være villig til å gi vev fra en ny kjerne- eller eksisjonsbiopsi (utført som standardbehandling) av en tumorlesjon før start av studieterapi eller fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis det ikke er tilgjengelig, kan unntak gis med godkjenning fra studiehovedetterforsker (PI).
• Alder: >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Histologisk bekreftet diagnose av mantelcellelymfom i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering

  • Tilbakefallende eller refraktær sykdom etter minst 1 tidligere linje med systemisk terapi
  • Tilbakefall må være bekreftet histologisk med hematopatologisk gjennomgang ved deltakende institusjon. Unntak kan gis med studie PI-godkjenning
• Tumor må være positiv for CD20 ved immunhistokjemi eller flowcytometri etter siste behandling
• Aktiv sykdom som krever behandling i henhold til behandlende leges beslutning

• Radiografisk målbar sykdom etter Lugano-kriterier (f.eks. ett eller flere nodale sykdomssteder >= 1,5 cm og/eller ekstranodale sykdomssteder >= 1,0 cm i lengste dimensjon)

  • Hvis målbar benmargspåvirkning eller sirkulasjonssykdom har blitt bekreftet i fravær av radiografisk målbar sykdom, kan unntak gis med godkjenning av studie PI
• Fullt restituert fra de akutte toksiske effektene (unntatt alopecia) til =< grad 1 til tidligere anti-kreftbehandling

• Uten benmargspåvirkning: Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1 000/mm^3 Med beinmargspåvirkning: Ingen minimumskrav

  • MERK: Vekstfaktor er ikke tillatt innen 7 dager før screening med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering.

• Uten benmargspåvirkning: Blodplater >= 75 000/mm^3 Med benmargspåvirkning: Blodplater >= 30 000/mm^3

  • MERK: Blodplatetransfusjoner er ikke tillatt innen 7 dager før screening med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering

• Hemoglobin >= 8 g/dL med mindre anemi er sekundært til sykdomsinvolvering

  • MERK: Transfusjoner med erytropoietin og/eller røde blodlegemer er ikke tillatt innen 7 dager før screening.
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (Hvis leverinvolvering av lymfom eller Gilberts sykdom: =< 3X ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (Hvis leverinvolvering av lymfom: AST =< 5 x ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN (Hvis leverinvolvering av lymfom: ALT =< 5 x ULN)
• Normalt kreatinin (Cr) nivå per lokalt laboratoriereferanseområde eller kreatininclearance på >= 50 ml/min per 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault formelen
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normalized ratio (INR) ELLER protrombin (PT) =< 1,5 x ULN Ved antikoagulasjonsbehandling: PT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN Ved antikoagulantbehandling: aPTT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 40 %
• Oksygenmetning (O2) >= 92 % på romluft

• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest

  • MERK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Enighet fra kvinner i fertil alder* om å avstå fra heterofile samleie eller bruke to adekvate metoder for prevensjon, inkludert minst én metode med en feilrate på < 1 % per år, i løpet av behandlingsperioden til minst 7 dager etter siste dose av acalabrutinib; minst 2 måneder etter siste dose glofitamab; minst 18 måneder etter dosen av obinutuzumab; og minst 4 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt). Kvinner må avstå fra å donere egg i løpet av samme periode. Enighet mellom menn om å avstå fra heteroseksuelt samleie eller bruke kondom med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere under behandlingsperioden og i minst 2 måneder etter siste dose glofitamab, og minst 4 måneder etter siste dose av obinutuzumab, eller tocilizumab (etter aktuelt) for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode

  • Fertilitet definert som å ikke være kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner) uten annen identifisert årsak enn overgangsalder

    • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med et T-celle-engasjerende bispesifikt antistoff
• Tidligere terapeutisk intervensjon med ett av følgende: terapeutiske anti-kreftantistoffer innen 4 uker (dvs. rituximab); radio- eller toksin-immunkonjugater innen 4 uker; all annen kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker før dag 1 av protokollbehandlingen
• Tidligere eksponering for en BTK-hemmer (inkludert men ikke begrenset til ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib og pirobrutinib) i mer enn 180 kumulative dager før registrering. Pasienter med =< 180 kumulative dager på BTK-hemmer før innrullering er tillatt, så lenge de ikke kom i behandling.
• Tidligere kimær antigenreseptor (CAR) T-celleterapi innen 6 måneder etter dag 1 av protokollbehandling
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon
• Autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon innen 3 måneder etter dag 1 etter protokollbehandling

• Større kirurgisk prosedyre (under generell anestesi) innen 30 dager etter dag 1 etter protokollbehandling.

  • Merk: Hvis en forsøksperson gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet

• Systemisk steroidbehandling uansett årsak må trappes ned til =< 20 mg/dag prednison eller tilsvarende. Unntak er:

  • Bruk av kort (=< 7 dager) kur med høydose kortikosteroider (100 mg/dag prednison eller tilsvarende) før oppstart av studieterapi for kontroll av lymfomrelaterte symptomer
  • Inhalerte eller aktuelle steroider
  • Bruk av mineralokortikoider for behandling av ortostatisk hypotensjon
  • Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider for behandling av binyrebarksvikt
• Tidligere behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, talidomid og antitumornekrosefaktormidler), innen 2 uker eller fem halveringstider (den som er kortest) før første dose av studien behandling
• Levende virusvaksiner innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandling eller planlagt administrering av levende virusvaksiner under glofitamab-behandling
• Krever behandling med en sterk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmer/induktor
• Historie om solid organtransplantasjon
• Kjent historie med overfølsomhet eller anafylaksi for å studere legemiddel(er) inkludert aktive produkt eller hjelpestoffkomponenter, inkludert tidligere monoklonalt antistoffbehandling
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie
• Historie med tidligere malignitet. Unntak inkluderer malignitet behandlet med kurativ hensikt og ingen kjent aktiv sykdom tilstede i >= 2 år før oppstart av protokollbehandling; tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna (melanom in situ) uten tegn på sykdom; tilstrekkelig behandlet in situ karsinomer (f.eks. cervical, esophageal, etc.) uten tegn på sykdom; asymptomatisk prostatakreft behandlet med "se og vent"-strategi
• Tidligere myeloide maligniteter inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS) eller tilstedeværelse av cytogenetiske og/eller molekylære abnormiteter kjent for å være assosiert med MDS eller myeloproliferative neoplasmer (MPN) (f. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Eventuelle tegn på klonal hematopoiesis i screening-benmargsbiopsien bør diskuteres med studiens PI før registrering.
• Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm som sannsynligvis vil påvirke absorpsjon, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller gastriske restriksjoner og fedmekirurgi, slik som gastrisk bypass
• Kjent aktiv sentralnervesystem (CNS) involvering av lymfom, inkludert leptomeningeal involvering

• Nåværende eller historie med CNS-sykdom, slik som hjerneslag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom.

  • Merk: Personer med hjerneslag i anamnesen som ikke har opplevd en cerebrovaskulær ulykke (CVA), iskemisk hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep (TIA) i løpet av de siste 2 årene og som ikke har gjenværende nevrologiske mangler, som bedømt av etterforskeren, er tillatt
• Kjent historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Kjent eller mistenkt historie med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Tilstedeværelse av et gastrointestinalt sår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før screening
• Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom eller hemofili)

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, enhver klasse III eller IV hjertesykdom som definert av New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, eller enhver klasse C eller D hjertesykdom sykdom som definert av NYHA Objective Assessment.

  • MERK: Forsøkspersoner med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer/fladder kan melde seg på studien
• Manglende evne til å svelge og beholde en oral medisin
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering eller enhver større infeksjonsepisode (som evaluert av etterforskeren) innen 4 uker før dag 1 av protokollbehandlingen
• Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, eller skrumplever
• Mistenkt eller latent tuberkulose
• Kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Testing skal kun utføres hos pasienter som mistenkes for å ha infeksjoner eller eksponeringer. Pasienter med historie med HBV-infeksjon (definert som negativt hepatitt B-overflateantigen [HBsAg] og positivt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb]) er kvalifisert dersom HBV-DNA ikke kan påvises, hvis de er villige til å gjennomgå DNA-testing på dag 1 i hver syklus og hver tredje måned i minst 12 måneder etter siste syklus med studiebehandling og passende antiviral terapi. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA) (PCR-testing er kun nødvendig hvis HCV-antistofftesting er positiv).
• Kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Personer som har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantifiserbar HIV-virusmengde med CD4 > 200 og er på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) medisiner er tillatt. Testing skal kun utføres hos pasienter som mistenkes for å ha infeksjoner eller eksponeringer
• Kun kvinner: Gravid eller ammer, eller har til hensikt å bli gravid, eller ute av stand/vilje til å overholde graviditetstesting og prevensjonstiltak
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)