Acalabrutinib, obinutuzumab i glofitamab w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub prawnie upoważnionego przedstawiciela

• Gotowość do dostarczenia tkanki ze świeżej biopsji rdzeniowej lub wycinającej (wykonanej w ramach standardowej opieki) zmiany nowotworowej przed rozpoczęciem badanej terapii lub z biopsji diagnostycznej guza

  • Jeżeli nie jest to możliwe, można przyznać wyjątki za zgodą głównego badacza badania (PI).
• Wiek: >= 18 lat
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) =< 2

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

  • Nawrót choroby lub oporność na leczenie po co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia systemowego
  • Nawrót musi zostać potwierdzony histologicznie na podstawie przeglądu hematopatologicznego w uczestniczącej instytucji. Wyjątki mogą zostać przyznane za zgodą PI badania
• Po ostatniej terapii guz musi wykazywać dodatni wynik CD20 w badaniu immunohistochemicznym lub cytometrii przepływowej
• Aktywna choroba wymagająca leczenia zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego

• Choroba mierzalna radiologicznie według kryteriów z Lugano (np. jedno lub więcej miejsc węzłowych o długości >= 1,5 cm i/lub pozawęzłowych miejsc o długości >= 1,0 cm w najdłuższym wymiarze)

  • Jeżeli potwierdzono mierzalne zajęcie szpiku kostnego lub chorobę krążeniową przy braku choroby mierzalnej radiologicznie, można dopuścić wyjątki za zgodą PI na badanie
• Całkowicie wyleczony z ostrych skutków toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do =< stopnia 1 do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej

• Bez zajęcia szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3 Z zajęciem szpiku kostnego: Brak wymagań minimalnych

  • UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym, chyba że cytopenia jest wtórna do zaangażowania choroby.

• Bez zajęcia szpiku kostnego: płytki krwi >= 75 000/mm^3 Z zajęciem szpiku kostnego: płytki krwi >= 30 000/mm^3

  • UWAGA: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym, chyba że cytopenia jest następstwem choroby

• Hemoglobina >= 8 g/dl, chyba że niedokrwistość jest następstwem choroby

  • UWAGA: Transfuzje erytropoetyny i/lub czerwonych krwinek nie są dozwolone w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (W przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka lub chorobę Gilberta: =< 3X GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN (W przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka: AST =< 5 x GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN (W przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka: ALT =< 5 x GGN)
• Normalny poziom kreatyniny (Cr) według lokalnego zakresu referencyjnego laboratorium lub klirens kreatyniny >= 50 ml/min na 24-godzinny test moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta
• Jeśli nie otrzymujesz leków przeciwzakrzepowych: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) = < 1,5 x GGN Jeśli stosujesz terapię przeciwzakrzepową: PT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• W przypadku nieotrzymania leków przeciwzakrzepowych: Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x GGN W przypadku leczenia przeciwzakrzepowego: aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 40%
• Nasycenie tlenem (O2) >= 92% w powietrzu w pomieszczeniu

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy

  • UWAGA: Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Zgoda kobiet w wieku rozrodczym* na powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych lub stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej jednej metody o wskaźniku niepowodzeń < 1% rocznie, przez okres leczenia co najmniej do 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki acalabrutynibu; co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki glofitamabu; co najmniej 18 miesięcy po podaniu dawki obinutuzumabu; i co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tocilizumabu (w stosownych przypadkach). Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Zgoda mężczyzn na powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych lub stosowania prezerwatywy z partnerkami w wieku rozrodczym lub partnerkami w ciąży w okresie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki glofitamabu oraz co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki obinutuzumabu lub tocilizumabu (w stosownych przypadkach), aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie

  • Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez ponad 1 rok (tylko kobiety) bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza

    • Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem bispecyficznym angażującym komórki T
• Wcześniejsza interwencja terapeutyczna z użyciem któregokolwiek z poniższych: terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni (tj. rytuksymab); immunokoniugaty radioaktywne lub toksynowe w ciągu 4 tygodni; wszelką inną chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor BTK (w tym między innymi ibrutynib, acalabrutynib, zanubrutynib i pirobrutynib) przez łącznie ponad 180 dni przed włączeniem do badania. Do badania dopuszczeni są pacjenci, którzy łącznie przyjmowali inhibitor BTK przez =< 180 dni przed włączeniem, pod warunkiem, że nie nastąpiła u nich progresja w trakcie leczenia.
• Wcześniejsza terapia komórkami T chimerycznego receptora antygenu (CAR) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia terapii według protokołu
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy od pierwszego dnia protokołu terapii

• Poważny zabieg chirurgiczny (w znieczuleniu ogólnym) w ciągu 30 dni od pierwszego dnia protokołu terapii.

  • Uwaga: Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po wszelkich toksycznościach i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku

• Ogólnoustrojową terapię steroidami z dowolnej przyczyny należy stopniowo zmniejszać do dawki =< 20 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Wyjątkami są:

  • Stosowanie krótkiego (=< 7 dni) cyklu kortykosteroidów w dużych dawkach (100 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) przed rozpoczęciem badanego leczenia w celu kontroli objawów związanych z chłoniakiem
  • Wziewne lub miejscowe sterydy
  • Zastosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego
  • Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów w leczeniu niewydolności nadnerczy
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi) w ciągu 2 tygodni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed pierwszą dawką badania leczenie
• Szczepionki zawierające żywe wirusy w ciągu 30 dni przed 1. dniem protokołu terapii lub planowane podanie szczepionek zawierających żywe wirusy podczas leczenia glofitamabem
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
• Historia przeszczepiania narządów litych
• Znana historia nadwrażliwości lub anafilaksji na badany(-e) lek(i), w tym aktywny produkt lub składniki substancji pomocniczych, w tym wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym
• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego. Wyjątki obejmują nowotwory złośliwe leczone w celu wyleczenia i brak znanej aktywnej choroby występującej przez >= 2 lata przed rozpoczęciem terapii według protokołu; odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub złośliwy nowotwór soczewicowaty (czerniak in situ) bez cech choroby; odpowiednio leczone nowotwory in situ (np. szyjki macicy, przełyku itp.) bez cech choroby; bezobjawowego raka prostaty leczonego metodą „obserwuj i czekaj”.
• Nowotwory szpikowe w wywiadzie, w tym zespół mielodysplastyczny (MDS) lub obecność nieprawidłowości cytogenetycznych i (lub) molekularnych, o których wiadomo, że są związane z MDS lub nowotworami mieloproliferacyjnymi (MPN) (np. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Wszelkie dowody na hematopoezę klonalną w przesiewowej biopsji szpiku kostnego należy omówić z kierownikiem badania przed włączeniem do badania.
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, która może wpływać na wchłanianie, objawowa choroba zapalna jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub ograniczenia żołądka i chirurgia bariatryczna, taka jak bajpas żołądka
• Znane zajęcie aktywnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, w tym zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych

• Obecna lub przebyta choroba OUN, taka jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna.

  • Uwaga: Do badania mogą przystąpić osoby po udarze w wywiadzie, które nie przebyły udaru naczyniowo-mózgowego (CVA), udaru niedokrwiennego ani przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA) w ciągu ostatnich 2 lat i nie mają resztkowych deficytów neurologicznych w ocenie badacza.
• Znana historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)
• Znana lub podejrzewana historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH)
• Obecność wrzodu żołądkowo-jelitowego zdiagnozowanego endoskopowo w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Znane zaburzenia krzepnięcia (np. choroba von Willebranda lub hemofilia)

• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, dowolna choroba serca klasy III lub IV zgodnie z klasyfikacją funkcjonalną New York Heart Association (NYHA) lub dowolna choroba serca klasy C lub D choroby zgodnie z definicją obiektywnej oceny NYHA.

  • UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem/trzepotaniem przedsionków
• Niemożność połknięcia i zatrzymania leku doustnego
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia) w chwili włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji (w ocenie badacza) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
• Klinicznie istotna choroba wątroby w wywiadzie, w tym wirusowe lub inne zapalenie wątroby lub marskość wątroby
• Podejrzewana lub ukryta gruźlica
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Badania należy wykonywać wyłącznie u pacjentów podejrzanych o infekcję lub ekspozycję. Do badania kwalifikują się pacjenci z zakażeniem HBV w wywiadzie (określanym jako ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik przeciwciał przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb]), jeśli DNA HBV jest niewykrywalne, jeśli wyrażają chęć poddania się badaniu DNA w 1. dniu każdego cyklu oraz co trzy miesiące przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim cyklu badanego leczenia i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest ujemny na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV (badanie PCR wymagane jest tylko wtedy, gdy wynik testu na obecność przeciwciał HCV jest pozytywny).
• Znane aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Do badania dopuszczeni są pacjenci z niewykrywalnym lub niewymiernym mianem wirusa HIV o liczbie CD4 > 200 i przyjmujący wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART). Badania należy wykonywać wyłącznie u pacjentów podejrzanych o infekcję lub ekspozycję
• Tylko kobiety: kobiety w ciąży lub karmiące piersią, zamierzające zajść w ciążę lub nie mogące/niechcące zastosować się do testów ciążowych i środków kontroli urodzeń
• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza byłby przeciwwskazaniem do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na względy bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)