Acalabrutinib, Obinutuzumab és Glofitamab a kiújult vagy refrakter köpenysejtes limfóma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A résztvevő és/vagy jogilag meghatalmazott képviselő dokumentált beleegyezése

• Legyen hajlandó a vizsgálati terápia megkezdése előtt egy tumorsérülés friss mag- vagy excisiós biopsziájából származó szövetet biztosítani

  • Ha nem áll rendelkezésre, kivétel engedélyezhető a vizsgálati vezető (PI) jóváhagyásával
• Életkor: >= 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) =< 2

• A köpenysejtes limfóma szövettanilag igazolt diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerint

  • Kiújult vagy refrakter betegség legalább 1 korábbi szisztémás terápia után
  • A visszaesést a részt vevő intézményben hematopatológiai vizsgálattal szövettanilag igazolni kell. Kivétel adható a vizsgálati PI jóváhagyásával
• A tumornak pozitívnak kell lennie CD20-ra immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával a legutóbbi kezelés után
• A kezelőorvos döntése alapján kezelést igénylő aktív betegség

• Radiográfiailag mérhető betegség Luganói kritériumok szerint (pl. a betegség egy vagy több csomópontja >= 1,5 cm és/vagy a betegség extranodális helye >= 1,0 cm a leghosszabb méretben)

  • Ha mérhető csontvelő-érintettség vagy keringési betegség igazolódott radiográfiailag mérhető betegség hiányában, kivétel engedélyezhető a vizsgálati PI jóváhagyásával.
• Teljesen felépült az akut toxikus hatásokból (kivéve az alopecia) a korábbi rákellenes kezelésig =< 1. fokozat

• Csontvelő érintettség nélkül: Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3 Csontvelő érintettséggel: Nincs minimális követelmény

  • MEGJEGYZÉS: A növekedési faktor nem megengedett a szűrést megelőző 7 napon belül, kivéve, ha a citopenia másodlagos a betegség miatt.

• Csontvelő érintettség nélkül: vérlemezkék >= 75 000/mm^3 csontvelő érintettséggel: vérlemezkék >= 30 000/mm^3

  • MEGJEGYZÉS: A vérlemezke-transzfúzió nem megengedett a szűrést megelőző 7 napon belül, kivéve, ha a citopenia másodlagos a betegség miatt.

• Hemoglobin >= 8 g/dl, kivéve, ha a vérszegénység másodlagos a betegség miatt

  • MEGJEGYZÉS: Az eritropoetin és/vagy vörösvérsejt-transzfúzió nem megengedett a szűrést megelőző 7 napon belül.
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (ha limfóma vagy Gilbert-kór okozta májérintettség: =< a normálérték felső határának 3-szorosa)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5 x ULN (ha limfóma májérintettség: AST = < 5 x ULN)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN (ha limfóma okozta májérintettség: ALT = < 5 x ULN)
• Normál kreatinin (Cr) szint helyi laboratóriumi referenciatartományonként vagy >= 50 ml/perc kreatinin-clearance per 24 órás vizeletvizsgálat vagy a Cockcroft-Gault képlet
• Ha nem kap antikoagulánsokat: Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin (PT) =< 1,5 x ULN Ha véralvadásgátló kezelést kap: a PT-nek az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie
• Ha nem kap antikoagulánsokat: Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN Ha véralvadásgátló kezelést kap: az aPTT-nek az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül kell lennie
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 40%
• Oxigén (O2) telítettség >= 92% szobalevegőn

• Fogamzóképes nők (WOCBP): negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt

  • MEGJEGYZÉS: Ha a vizeletvizsgálat pozitív, vagy nem erősíthető meg negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

• Fogamzóképes korú nők beleegyezése* abba, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, vagy két megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, beleértve legalább egy olyan módszert, amelynek sikertelenségi rátája < 1% évente, a kezelés időtartama alatt, egészen az utolsó adag után legalább 7 napig az acalabrutinib; legalább 2 hónappal a glofitamab utolsó adagja után; legalább 18 hónappal az obinutuzumab adagját követően; és legalább 4 hónappal a tocilizumab utolsó adagja után (adott esetben). A nőknek ugyanebben az időszakban tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától. A férfiak beleegyezése, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől vagy óvszert használjanak fogamzóképes női partnerekkel vagy terhes női partnerekkel a kezelés ideje alatt és legalább 2 hónapig az utolsó glofitamab adag beadása után, és legalább 4 hónappal az obinutuzumab vagy (adott esetben) tocilizumab utolsó adagja után, hogy elkerülje az embrió feltárását. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban

  • A fogamzóképes korúak meghatározása szerint nem műtétileg sterilizáltak (férfiak és nők), vagy ha több mint 1 éve nem volt menstruációjuk (csak nőknél), a menopauzán kívül más ok nélkül.

    • Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés T-sejt-kötő bispecifikus antitesttel
• Előzetes terápiás beavatkozás a következők bármelyikével: terápiás rákellenes antitestek 4 héten belül (pl. rituximab); radio- vagy toxin-immunkonjugátumok 4 héten belül; minden egyéb kemoterápia vagy sugárterápia a protokollterápia 1. napját megelőző 2 héten belül
• BTK-gátlóval való expozíció (beleértve, de nem kizárólagosan az ibrutinibet, az acalabrutinibet, a zanubrutinibet és a pirobrutinibet) több mint 180 kumulatív nappal a beiratkozás előtt. Azok a betegek, akiknél a beiratkozás előtt =< 180 kumulatív nap BTK-gátlót szedtek, megengedettek, mindaddig, amíg a kezelés során nem javultak.
• Korábbi kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia a protokollterápia 1. napjától számított 6 hónapon belül
• Korábbi allogén őssejt-transzplantáció
• Autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció a protokollterápia első napjától számított 3 hónapon belül

• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (általános érzéstelenítésben) a protokollterápia első napjától számított 30 napon belül.

  • Megjegyzés: Ha az alanyon nagy műtéten esett át, akkor a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás bármely toxicitásából és/vagy szövődményéből.

• A szisztémás szteroid terápiát bármilyen okból le kell csökkenteni =< 20 mg/nap prednizonra vagy azzal egyenértékűre. Kivételek a következők:

  • Rövid (=< 7 nap) nagy dózisú kortikoszteroid (100 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) kúra alkalmazása a limfómával összefüggő tünetek kezelésére szolgáló vizsgálati terápia megkezdése előtt
  • Inhalációs vagy helyi szteroidok
  • Mineralokortikoidok alkalmazása ortosztatikus hipotenzió kezelésére
  • A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a mellékvese-elégtelenség kezelésére
• Előzetes szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és a tumor nekrózis faktor ellenes szereket), a vizsgálat első adagja előtt 2 héten vagy öt felezési időn belül (amelyik rövidebb) kezelés
• Élő vírus vakcinák a protokollterápia 1. napját megelőző 30 napon belül vagy élő vírus vakcinák tervezett beadása a glofitamab-terápia alatt
• Erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorral/induktorral történő kezelést igényel
• A szilárd szervátültetés története
• Ismert túlérzékenység vagy anafilaxiás anamnézis a vizsgált gyógyszer(ek)re, beleértve az aktív terméket vagy a segédanyag összetevőit, beleértve a korábbi monoklonális antitest-terápiát
• Egyidejű részvétel egy másik terápiás klinikai vizsgálatban
• Korábbi rosszindulatú daganatok anamnézisében. Ez alól kivételt képeznek a gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatok, és a protokollterápia megkezdése előtt több mint 2 éven keresztül nem volt ismert aktív betegség; megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna (melanoma in situ) betegségre utaló jelek nélkül; megfelelően kezelt in situ karcinómák (például méhnyak-, nyelőcső stb.) betegségre utaló jelek nélkül; tünetmentes prosztatarák „figyelj és várj” stratégiával kezelve
• Korábbi myeloid rosszindulatú daganatok, beleértve a mielodiszpláziás szindrómát (MDS), vagy olyan citogenetikai és/vagy molekuláris rendellenességek jelenléte, amelyekről ismert, hogy MDS-hez vagy mieloproliferatív neoplazmákhoz (MPN) társulnak (pl. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). A szűrési csontvelő-biopsziában a klonális vérképzésre utaló bármely bizonyítékot meg kell beszélni a vizsgálati PI-vel a beiratkozás előtt.
• Felszívódási zavar szindróma, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, amely valószínűleg befolyásolja a felszívódást, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség, részleges vagy teljes bélelzáródás, gyomorkorlátozás és bariátriai műtét, például gyomor-bypass
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) limfóma által okozott érintettség, beleértve a leptomeningeális érintettséget

• Jelenlegi vagy anamnézisben lévő központi idegrendszeri betegség, például szélütés, epilepszia, központi idegrendszeri vasculitis vagy neurodegeneratív betegség.

  • Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknek anamnézisében stroke volt, és akik nem éltek át agyi érkatasztrófát (CVA), ischaemiás stroke-ot vagy tranziens ischaemiás rohamot (TIA) az elmúlt 2 évben, és a vizsgáló megítélése szerint nincs fennmaradó neurológiai hiányuk, engedélyezettek.
• Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) ismert anamnézisében
• Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) ismert vagy gyanított anamnézisében
• Endoszkópiával diagnosztizált emésztőrendszeri fekély jelenléte a szűrést megelőző 3 hónapon belül
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór vagy hemofília)

• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint a tünetekkel járó aritmiák, pangásos szívelégtelenség vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, bármely III. vagy IV. osztályú szívbetegség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozása szerint, vagy bármely C vagy D osztályú szívbetegség betegség a NYHA Objective Assessment meghatározása szerint.

  • MEGJEGYZÉS: Ellenőrzött, tünetmentes pitvarfibrillációban/pitvarlebegésben szenvedő alanyok jelentkezhetnek a vizsgálatra
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képtelensége
• Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a vizsgálatba való felvételkor, vagy bármely jelentős fertőzési epizód (a vizsgáló értékelése szerint) a protokollterápia 1. napja előtt 4 héten belül
• Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a vírusos vagy egyéb hepatitist vagy cirrhosisot
• Gyanús vagy látens tuberkulózis
• Ismert aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés. A vizsgálatot csak olyan betegeknél kell elvégezni, akiknél gyaníthatóan fertőzés vagy expozíció van. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében HBV-fertőzés szerepel (negatív hepatitis B felületi antigénként [HBsAg] és pozitív hepatitis B magantitestként [HBcAb]), akkor jogosultak, ha a HBV DNS nem mutatható ki, ha hajlandóak DNS-tesztet végezni minden ciklus 1. napján, és háromhavonta legalább 12 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó ciklusát és a megfelelő vírusellenes terápiát követően. Azok a betegek, akik pozitívak a HCV antitestre, akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS) (a PCR vizsgálat csak akkor szükséges, ha a HCV antitest teszt pozitív).
• Ismert aktív humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés. Azok az alanyok, akiknél kimutathatatlan vagy nem számszerűsíthető HIV-vírusterhelés CD4-nél > 200, és nagyon aktív antiretrovirális terápia (HAART) kezelésben részesülnek. A vizsgálatot csak olyan betegeknél kell elvégezni, akiknél gyaníthatóan fertőzés vagy expozíció van
• Csak nők: terhesek vagy szoptatnak, vagy teherbe kívánnak esni, vagy nem tudnak/nem hajlandók betartani a terhességi teszteket és a fogamzásgátló intézkedéseket
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint a klinikai vizsgálati eljárásokkal kapcsolatos biztonsági aggályok miatt ellenjavallja a páciensnek a klinikai vizsgálatban való részvételét
• Leendő résztvevők, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak (beleértve a megvalósíthatósággal/logisztikával kapcsolatos megfelelőségi kérdéseket)