再発または難治性のマントル細胞リンパ腫の治療のためのアカラブルチニブ、オビヌツズマブ、およびグロフィタマブ

包含基準:

• 参加者および/または法的に権限を与えられた代理人の文書化されたインフォームドコンセント

• 研究療法を開始する前に、腫瘍病変の新鮮なコアまたは切除生検（標準治療として実施）または診断用腫瘍生検からの組織を喜んで提供する

  • 利用できない場合は、研究主任研究者 (PI) の承認があれば例外が認められる場合があります。
• 年齢: 18 歳以上
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) =< 2

• 世界保健機関 (WHO) の分類によるマントル細胞リンパ腫の組織学的に確定診断

  • 少なくとも1回の全身療法を受けた後の再発または難治性疾患
  • 再発は、参加施設での血液病理学的検査により組織学的に確認されている必要があります。 研究代表者の承認があれば例外が認められる場合がある
• 最新の治療後の免疫組織化学またはフローサイトメトリーにより、腫瘍が CD20 陽性である必要があります。
• 治療医師の決定に従って治療を必要とする活動性疾患

• ルガノ基準による X 線撮影で測定可能な疾患（例、最長寸法が 1.5 cm 以上の 1 つ以上の結節部位および/または最長寸法が 1.0 cm 以上の結節外疾患部位）

  • X 線撮影で測定可能な疾患がないにもかかわらず、測定可能な骨髄関与または循環疾患が確認されている場合、研究 PI の承認により例外が認められる場合があります。
• 急性毒性作用（脱毛症を除く）から、以前の抗がん剤治療に対するグレード1未満まで完全に回復している

• 骨髄関与なし: 絶対好中球数 (ANC) >= 1,000/mm^3 骨髄関与あり: 最小要件なし

  • 注: 血球減少症が疾患の関与に続発する場合を除き、スクリーニング前の 7 日以内に増殖因子を使用することは許可されません。

• 骨髄関与なし: 血小板 >= 75,000/mm^3 骨髄関与あり: 血小板 >= 30,000/mm^3

  • 注: 血小板輸血は、血球減少症が疾患の関与に続発する場合を除き、スクリーニング前の 7 日以内には許可されません。

• 貧血が疾患の関与に続発する場合を除き、ヘモグロビン >= 8 g/dL

  • 注: スクリーニング前の 7 日以内のエリスロポエチンおよび/または赤血球輸血は許可されていません。
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) (リンパ腫またはギルバート病による肝臓病変の場合: =< 3X ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) =< 2.5 x ULN (リンパ腫による肝臓病変の場合: AST =< 5 x ULN)
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 2.5 x ULN (リンパ腫による肝臓病変の場合: ALT =< 5 x ULN)
• 地域の検査室の基準範囲に基づく正常クレアチニン (Cr) レベル、または 24 時間尿検査またはコッククロフト・ゴールト式でクレアチニン クリアランス >= 50mL/分
• 抗凝固剤を受けていない場合: 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン (PT) =< 1.5 x ULN 抗凝固剤療法を受けている場合: PT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内でなければなりません
• 抗凝固剤を受けていない場合: 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) =< 1.5 x ULN 抗凝固剤療法を受けている場合: aPTT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である必要があります
• 左心室駆出率 (LVEF) >= 40%
• 室内空気の酸素 (O2) 飽和度 >= 92%

• 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP): 尿または血清の妊娠検査が陰性

  • 注: 尿検査が陽性である場合、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

• 最終投与後少なくとも7日までの治療期間中、妊娠の可能性*のある女性が、異性間性交を控えるか、または失敗率が年間1%未満である少なくとも1つの方法を含む2つの適切な避妊方法を使用することに同意すること。アカラブルチニブの。グロフィタマブの最終投与から少なくとも2か月後。オビヌツズマブ投与後少なくとも18か月。トシリズマブの最後の投与から少なくとも 4 か月後（該当する場合）。 女性は、この同じ期間に卵子提供を控えなければなりません。 治療期間中およびグロフィタマブの最後の投与後少なくとも 2 か月間は、異性間性交を控える、または妊娠の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーとのコンドームの使用を男性が同意すること。胚の露出を避けるために、オビヌツズマブまたはトシリズマブ（該当する場合）の最後の投与から少なくとも4か月後。 男性はこの期間中、精子の提供を控えなければなりません

  • 妊娠の可能性は、避妊手術を受けていない（男性および女性）、または閉経以外に原因が特定されず、1年以上月経がなくなっていない（女性のみ）と定義されます。

    • 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、銅製子宮内避妊具などがあります。

除外基準:

• T細胞結合二重特異性抗体による治療歴がある
• 以下のいずれかによる以前の治療介入： 4週間以内の治療用抗がん抗体（すなわち、 リツキシマブ）; 4週間以内に放射性免疫複合体または毒素免疫複合体を投与する。 -プロトコール治療の1日目前の2週間以内に他のすべての化学療法または放射線療法を行っている
• -登録前に累積180日を超えてBTK阻害剤（イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、ピロブルチニブを含むがこれらに限定されない）への曝露歴がある。 登録前に BTK 阻害剤の累積日数が 180 日未満の患者は、治療が進行していない限り許可されます。
• -プロトコール治療の1日目から6か月以内のキメラ抗原受容体（CAR）T細胞治療歴のある患者
• 過去の同種幹細胞移植
• プロトコール治療の1日目から3か月以内の自家造血幹細胞移植

• プロトコール治療の1日目から30日以内に大規模な外科手術（全身麻酔下）が行われる。

  • 注: 被験者が大手術を受けた場合、治験薬の初回投与前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。

• 原因を問わず全身ステロイド療法は、プレドニン 20 mg/日または同等量未満まで減量する必要があります。 例外は次のとおりです。

  • -リンパ腫関連症状の制御のための研究療法開始前の高用量コルチコステロイド（100 mg/日プレドニゾンまたは同等物）の短期間（=< 7日間）コースの使用
  • 吸入ステロイドまたは局所ステロイド
  • 起立性低血圧の管理のためのミネラロコルチコイドの使用
  • 副腎不全の管理のための生理的用量のコルチコステロイドの使用
• -治験の最初の投与前2週間または5半減期（いずれか短い方）以内の全身免疫抑制薬（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子薬を含むがこれらに限定されない）による以前の治療処理
• プロトコール療法の初日から30日以内の生ウイルスワクチン、またはグロフィタマブ療法中の生ウイルスワクチンの計画的投与
• 強力なチトクロム P450 3A4 (CYP3A4) 阻害剤/誘導剤による治療が必要です
• 固形臓器移植の歴史
• -以前のモノクローナル抗体療法を含む、有効成分または賦形剤成分を含む薬剤を研究するための過敏症またはアナフィラキシーの既知の病歴
• 別の治療臨床試験への同時参加
• 以前の悪性腫瘍の病歴。 例外として、治癒目的で治療された悪性腫瘍、およびプロトコール治療開始前 2 年以上に既知の活動性疾患が存在しない場合が含まれます。疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子（上皮内黒色腫）。疾患の証拠がなく、上皮内癌（例、子宮頸癌、食道癌など）が適切に治療されている。無症候性前立腺がんは「様子を見て待つ」戦略で管理される
• -骨髄異形成症候群（MDS）を含む骨髄性悪性腫瘍の既往歴、またはMDSまたは骨髄増殖性腫瘍（MPN）と関連することが知られている細胞遺伝学的異常および/または分子異常の存在（例、骨髄増殖性腫瘍（MPN）） デル 5q、chr 7 abn、JAK2 V617)。 スクリーニング骨髄生検におけるクローン性造血の証拠は、登録前に研究 PI と話し合う必要があります。
• 吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または吸収に影響を与える可能性がある胃または小腸の切除、症候性炎症性腸疾患、部分的または完全な腸閉塞、または胃制限および胃バイパスなどの肥満手術
• リンパ腫による既知の活動性中枢神経系（CNS）の関与（軟髄膜関与を含む）

• 脳卒中、てんかん、CNS血管炎、神経変性疾患などのCNS疾患の現在または病歴。

  • 注：脳卒中の病歴があり、過去2年以内に脳血管障害（CVA）、虚血性脳卒中、または一過性脳虚血発作（TIA）を経験しておらず、治験責任医師の判断で神経学的欠損が残存していない被験者は参加が許可されます。
• 進行性多巣性白質脳症（PML）の既知の病歴
• 血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の既知または既往歴がある
• スクリーニング前3か月以内に内視鏡検査により胃腸潰瘍の存在が診断された場合
• 既知の出血疾患（フォンヴィレブランド病や血友病など）

• -スクリーニング後6か月以内の症候性不整脈、うっ血性心不全、または心筋梗塞などの臨床的に重大な心血管疾患、ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類によって定義されるクラスIIIまたはIVの心臓疾患、またはクラスCまたはDの心臓疾患NYHA 客観的評価によって定義される疾患。

  • 注: 制御されている無症候性の心房細動/粗動のある被験者は研究に登録できます。
• 経口薬を飲み込んだり保持したりすることができない
• -研究登録時の既知の活動性の細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、またはその他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、またはプロトコール治療の1日目前4週間以内の主要な感染エピソード（研究者による評価）
• ウイルス性肝炎、その他の肝炎、肝硬変などの臨床的に重大な肝疾患の病歴
• 結核の疑いまたは潜在性結核
• 既知の活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染。 検査は感染または曝露の疑いのある患者にのみ行われます。 HBV 感染歴のある患者（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陰性、B 型肝炎コア抗体 [HBcAb] 陽性と定義される）は、HBV DNA が検出できず、各サイクルの 1 日目に DNA 検査を受ける意思があり、かつ研究治療および適切な抗ウイルス療法の最後のサイクル後、少なくとも 12 か月間 3 か月ごと。 HCV 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV リボ核酸 (RNA) が陰性の場合に適格です (HCV 抗体検査が陽性の場合にのみ PCR 検査が必要です)。
• 既知の活動性ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染。 CD4 > 200の検出不能または定量不能なHIVウイルス量を有し、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）薬を受けている被験者は許可されます。 検査は感染症または曝露の疑いのある患者にのみ行われます
• 女性のみ: 妊娠中または授乳中、または妊娠を計画している、または妊娠検査や避妊措置に従うことができない/従わない
• 治験責任医師の判断により、臨床試験手順における安全性の懸念により患者の臨床試験への参加が禁忌となるその他の状態
• 研究者の見解では、すべての研究手順に従うことができない可能性がある参加予定者（実現可能性/ロジスティクスに関連するコンプライアンス問題を含む）