Acalabrutinib, obinutuzumab y glofitamab para el tratamiento del linfoma de células del manto en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central reciente o por escisión (realizada como estándar de atención) de una lesión tumoral antes de comenzar la terapia del estudio o de biopsias tumorales de diagnóstico.

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (IP) del estudio.
• Edad: >= 18 años
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2

• Diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma de células del manto según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

  • Enfermedad en recaída o refractaria después de al menos 1 línea previa de terapia sistémica
  • La recaída debe haber sido confirmada histológicamente con revisión hematopatológica en la institución participante. Se pueden otorgar excepciones con la aprobación del IP del estudio.
• El tumor debe ser positivo para CD20 mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo después de la terapia más reciente.
• Enfermedad activa que requiere tratamiento por decisión del médico tratante.

• Enfermedad radiológicamente medible según los criterios de Lugano (p. ej., uno o más sitios ganglionares de enfermedad >= 1,5 cm y/o sitios extraganglionares de enfermedad >= 1,0 cm en su dimensión más larga)

  • Si se ha confirmado afectación medible de la médula ósea o enfermedad circulante en ausencia de enfermedad medible radiológicamente, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del IP del estudio.
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) a =< grado 1 de terapia anticancerígena previa

• Sin afectación de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 Con afectación de la médula ósea: Sin requisitos mínimos

  • NOTA: No se permite el factor de crecimiento dentro de los 7 días previos a la evaluación, a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.

• Sin afectación de la médula ósea: Plaquetas >= 75.000/mm^3 Con afectación de la médula ósea: Plaquetas >= 30.000/mm^3

  • NOTA: No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días previos a la prueba de detección, a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.

• Hemoglobina >= 8 g/dL a menos que la anemia sea secundaria a afectación de la enfermedad

  • NOTA: No se permiten transfusiones de eritropoyetina y/o glóbulos rojos dentro de los 7 días previos a la evaluación.
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (si hay afectación hepática por linfoma o enfermedad de Gilbert: =< 3X LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN (si hay afectación hepática por linfoma: AST =< 5 x LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN (si hay afectación hepática por linfoma: ALT =< 5 x LSN)
• Nivel normal de creatinina (Cr) según el rango de referencia del laboratorio local o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min por prueba de orina de 24 horas o la fórmula de Cockcroft-Gault
• Si no recibe anticoagulantes: índice internacional normalizado (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x LSN Si está en terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Si no recibe anticoagulantes: Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN Si está en terapia anticoagulante: aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 40%
• Saturación de oxígeno (O2) >= 92% en aire ambiente

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa

  • NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de las mujeres en edad fértil* para abstenerse de tener relaciones heterosexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos un método con una tasa de fracaso de <1 % por año, durante el período de tratamiento hasta al menos 7 días después de la dosis final. de acalabrutinib; al menos 2 meses después de la dosis final de glofitamab; al menos 18 meses después de la dosis de obinutuzumab; y al menos 4 meses después de la última dosis de tocilizumab (según corresponda). Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Acuerdo de los hombres de abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar condón con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas durante el período de tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis de glofitamab, y al menos 4 meses después de la última dosis de obinutuzumab o tocilizumab (según corresponda) para evitar la exposición del embrión. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo

  • Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres) sin otra causa identificada que no sea la menopausia.

    • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un anticuerpo biespecífico que ataca a las células T
• Intervención terapéutica previa con cualquiera de los siguientes: anticuerpos terapéuticos anticancerígenos dentro de las 4 semanas (es decir, rituximab); inmunoconjugados de radio o toxinas en 4 semanas; toda otra quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Exposición previa a un inhibidor de BTK (incluidos, entre otros, ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib y pirobrutinib) durante más de 180 días acumulados antes de la inscripción. Se permiten pacientes con = <180 días acumulados con inhibidor de BTK antes de la inscripción, siempre que no hayan progresado con el tratamiento.
• Terapia previa con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dentro de los 6 meses posteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Alotrasplante previo de células madre
• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses posteriores al día 1 del tratamiento del protocolo

• Procedimiento quirúrgico mayor (bajo anestesia general) dentro de los 30 días posteriores al día 1 de la terapia del protocolo.

  • Nota: Si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

• La terapia con esteroides sistémicos por cualquier causa debe reducirse gradualmente a = < 20 mg/día de prednisona o equivalente. Las excepciones son:

  • Uso de un ciclo breve (=< 7 días) de corticosteroides en dosis altas (100 mg/día de prednisona o equivalente) antes del inicio de la terapia del estudio para el control de los síntomas relacionados con el linfoma.
  • Esteroides inhalados o tópicos
  • Uso de mineralocorticoides para el tratamiento de la hipotensión ortostática.
  • Uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal
• Tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral), dentro de las 2 semanas o cinco vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del estudio. tratamiento
• Vacunas de virus vivos dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo o administración planificada de vacunas de virus vivos durante la terapia con glofitamab
• Requiere tratamiento con un inhibidor/inductor potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• Historia del trasplante de órganos sólidos.
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia a los fármacos del estudio, incluido el producto activo o los componentes del excipiente, incluida la terapia previa con anticuerpos monoclonales.
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
• Historia de malignidad previa. Las excepciones incluyen enfermedades malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años antes del inicio de la terapia del protocolo; cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad; carcinomas in situ tratados adecuadamente (por ejemplo, cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad; Cáncer de próstata asintomático tratado con estrategia de "observar y esperar"
• Historia previa de neoplasias mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS), o presencia de anomalías citogenéticas y/o moleculares que se sabe que están asociadas con MDS o neoplasias mieloproliferativas (MPN) (p. ej. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Cualquier evidencia de hematopoyesis clonal en la biopsia de detección de médula ósea debe discutirse con el investigador principal del estudio antes de la inscripción.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como bypass gástrico.
• Afectación activa conocida del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluida la afectación leptomeníngea

• Enfermedad actual o previa de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa.

  • Nota: Se permiten sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular (ACV), un accidente cerebrovascular isquémico o un ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 2 años y que no tengan déficits neurológicos residuales, a juicio del investigador.
• Historia conocida de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Historia conocida o sospechada de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
• Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada mediante endoscopia dentro de los 3 meses previos al cribado.
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia)

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la detección, cualquier enfermedad cardíaca de clase III o IV según lo define la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), o cualquier enfermedad cardíaca de clase C o D. enfermedad según lo definido por la Evaluación Objetiva de la NYHA.

  • NOTA: Los sujetos con fibrilación/aleteo auricular asintomático y controlado pueden inscribirse en el estudio
• Incapacidad para tragar y retener un medicamento oral.
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio o cualquier episodio importante de infección (según la evaluación del investigador) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, o cirrosis.
• Tuberculosis sospechada o latente
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Las pruebas deben realizarse únicamente en pacientes que se sospecha que tienen infecciones o exposición. Los pacientes con antecedentes de infección por VHB (definida como antígeno de superficie de hepatitis B negativo [HBsAg] y anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] positivo) son elegibles si el ADN del VHB es indetectable, si están dispuestos a someterse a pruebas de ADN el día 1 de cada ciclo y cada tres meses durante al menos 12 meses después del último ciclo del tratamiento del estudio y la terapia antiviral adecuada. Los pacientes que tienen resultados positivos para los anticuerpos contra el VHC son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC (la prueba de PCR solo se requiere si la prueba de anticuerpos contra el VHC es positiva).
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sujetos que tienen una carga viral del VIH indetectable o no cuantificable con CD4> 200 y están recibiendo medicación de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Las pruebas deben realizarse solo en pacientes sospechosos de tener infecciones o exposición.
• Solo mujeres: embarazadas o amamantando, o con intención de quedar embarazadas, o no pueden o no quieren cumplir con las pruebas de embarazo y las medidas anticonceptivas.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)