Acalabrutinibe, Obinutuzumabe e Glofitamabe para o tratamento de linfoma de células do manto recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

• Estar disposto a fornecer tecido de um núcleo fresco ou biópsia excisional (realizada como tratamento padrão) de uma lesão tumoral antes de iniciar a terapia do estudo ou de biópsias tumorais diagnósticas

  • Se não estiver disponível, exceções podem ser concedidas com aprovação do investigador principal (PI) do estudo
• Idade: >= 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) =< 2

• Diagnóstico histologicamente confirmado de linfoma de células do manto de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS)

  • Doença recidivante ou refratária após pelo menos 1 linha prévia de terapia sistêmica
  • A recidiva deve ter sido confirmada histologicamente com revisão hematopatológica na instituição participante. Exceções podem ser concedidas com aprovação do PI do estudo
• O tumor deve ser positivo para CD20 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo após a terapia mais recente
• Doença ativa que requer tratamento por decisão do médico assistente

• Doença mensurável radiograficamente pelos critérios de Lugano (por exemplo, um ou mais locais nodais de doença >= 1,5 cm e/ou locais extranodais de doença >= 1,0 cm na dimensão mais longa)

  • Se o envolvimento mensurável da medula óssea ou doença circulante tiver sido confirmado na ausência de doença mensurável radiograficamente, exceções poderão ser concedidas com aprovação do PI do estudo
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) até =< grau 1 da terapia anticâncer anterior

• Sem envolvimento da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3 Com envolvimento da medula óssea: Sem necessidade mínima

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido nos 7 dias anteriores à triagem, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença.

• Sem envolvimento da medula óssea: Plaquetas >= 75.000/mm^3 Com envolvimento da medula óssea: Plaquetas >= 30.000/mm^3

  • NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas nos 7 dias anteriores à triagem, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Hemoglobina >= 8 g/dL, a menos que a anemia seja secundária ao envolvimento da doença

  • NOTA: Transfusões de eritropoietina e/ou glóbulos vermelhos não são permitidas nos 7 dias anteriores à triagem.
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (se envolvimento hepático por linfoma ou doença de Gilbert: =< 3X LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (se envolvimento hepático por linfoma: AST =< 5 x LSN)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN (se envolvimento hepático por linfoma: ALT =< 5 x LSN)
• Nível normal de creatinina (Cr) de acordo com a faixa de referência do laboratório local ou depuração de creatinina >= 50mL/min por teste de urina de 24 horas ou pela fórmula de Cockcroft-Gault
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) =< 1,5 x LSN Se estiver em terapia anticoagulante: o TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN Se estiver em terapia anticoagulante: o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= 40%
• Saturação de oxigênio (O2) >= 92% no ar ambiente

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo

  • NOTA: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez

• Acordo entre mulheres com potencial para engravidar* para se absterem de relações heterossexuais ou usar dois métodos anticoncepcionais adequados, incluindo pelo menos um método com uma taxa de falha < 1% ao ano, durante o período de tratamento até pelo menos 7 dias após a dose final de acalabrutinibe; pelo menos 2 meses após a dose final de glofitamabe; pelo menos 18 meses após a dose de obinutuzumabe; e pelo menos 4 meses após a última dose de tocilizumabe (conforme aplicável). As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante o mesmo período Acordo dos homens para se absterem de relações heterossexuais ou usar preservativo com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas durante o período de tratamento e por pelo menos 2 meses após a última dose de glofitamab, e pelo menos 4 meses após a última dose de obinutuzumabe ou tocilizumabe (conforme aplicável) para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter tido menstruação por > 1 ano (apenas mulheres) sem causa identificada além da menopausa

    • Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um anticorpo biespecífico envolvente de células T
• Intervenção terapêutica prévia com qualquer um dos seguintes: anticorpos anticâncer terapêuticos dentro de 4 semanas (ou seja, rituximabe); imunoconjugados de rádio ou toxina dentro de 4 semanas; todas as outras quimioterapias ou radioterapias nas 2 semanas anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• Exposição prévia a um inibidor de BTK (incluindo, mas não limitado a, ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe e pirobrutinibe) por mais de 180 dias cumulativos antes da inscrição. Pacientes com =<180 dias cumulativos em uso de inibidor de BTK antes da inscrição são permitidos, desde que não tenham progredido no tratamento.
• Terapia anterior com células T com receptor de antígeno quimérico (CAR) dentro de 6 meses do dia 1 do protocolo de terapia
• Transplante alogênico prévio de células-tronco
• Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas dentro de 3 meses do dia 1 do protocolo de terapia

• Procedimento cirúrgico importante (sob anestesia geral) dentro de 30 dias do primeiro dia do protocolo de terapia.

  • Nota: Se um sujeito passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo

• A terapia sistêmica com esteróides por qualquer causa deve ser reduzida gradualmente para =< 20 mg/dia de prednisona ou equivalente. As exceções são:

  • Uso de um curso breve (=<7 dias) de corticosteroides em altas doses (100 mg/dia de prednisona ou equivalente) antes do início da terapia do estudo para controle dos sintomas relacionados ao linfoma
  • Esteroides inalados ou tópicos
  • Uso de mineralocorticóides para tratamento da hipotensão ortostática
  • Uso de doses fisiológicas de corticosteróides para tratamento da insuficiência adrenal
• Tratamento prévio com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral), dentro de 2 semanas ou cinco meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do estudo tratamento
• Vacinas de vírus vivos nos 30 dias anteriores ao primeiro dia do protocolo de terapia ou administração planejada de vacinas de vírus vivos durante a terapia com glofitamabe
• Requer tratamento com um forte inibidor/indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• História do transplante de órgãos sólidos
• História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia ao(s) medicamento(s) em estudo, incluindo produto ativo ou componentes de excipiente, incluindo terapia prévia com anticorpos monoclonais
• Participação simultânea em outro ensaio clínico terapêutico
• História de malignidade prévia. As exceções incluem malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por >= 2 anos antes do início do protocolo de terapia; câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adequadamente sem evidência de doença; carcinomas in situ tratados adequadamente (por exemplo, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença; câncer de próstata assintomático tratado com estratégia de “observar e esperar”
• História prévia de malignidades mieloides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD) ou presença de anormalidades citogenéticas e/ou moleculares conhecidas por estarem associadas à SMD ou neoplasias mieloproliferativas (NMP) (por exemplo, del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Qualquer evidência de hematopoiese clonal na biópsia de medula óssea de triagem deve ser discutida com o PI do estudo antes da inscrição.
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado que pode afetar a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico
• Envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central (SNC) pelo linfoma, incluindo envolvimento leptomeníngeo

• Atual ou história de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa.

  • Nota: Indivíduos com histórico de acidente vascular cerebral que não sofreram acidente cerebrovascular (AVC), acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos últimos 2 anos e não apresentam déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador, são permitidos
• História conhecida de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• História conhecida ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH)
• Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia nos 3 meses anteriores ao rastreio
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand ou hemofilia)

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, qualquer doença cardíaca de classe III ou IV, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association (NYHA), ou qualquer doença cardíaca de classe C ou D doença conforme definido pela Avaliação Objetiva da NYHA.

  • NOTA: Indivíduos com fibrilação/flutter atrial assintomático e controlado podem se inscrever no estudo
• Incapacidade de engolir e reter um medicamento oral
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) no momento da inscrição no estudo ou qualquer episódio importante de infecção (conforme avaliado pelo investigador) nas 4 semanas anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, ou cirrose
• Tuberculose suspeita ou latente
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Os testes devem ser feitos apenas em pacientes com suspeita de infecções ou exposições. Pacientes com histórico de infecção pelo VHB (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] negativo e anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo) são elegíveis se o DNA do VHB for indetectável, se estiverem dispostos a se submeter a testes de DNA no dia 1 de cada ciclo e a cada três meses durante pelo menos 12 meses após o último ciclo de tratamento do estudo e terapia antiviral apropriada. Pacientes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para ácido ribonucleico (RNA) do HCV (o teste de PCR é necessário apenas se o teste de anticorpos do HCV for positivo).
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Indivíduos com carga viral de HIV indetectável ou não quantificável com CD4> 200 e estão em uso de medicação de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos. Testes devem ser feitos apenas em pacientes suspeitos de terem infecções ou exposições
• Somente mulheres: grávidas ou amamentando, ou pretendendo engravidar, ou incapazes/relutantes de cumprir testes de gravidez e medidas anticoncepcionais
• Qualquer outra condição que possa, no julgamento do Investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes potenciais que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)