Акалабрутиниб, обинутузумаб и глофитамаб для лечения рецидивирующей или резистентной мантийноклеточной лимфомы

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника и/или его законного представителя

• Будьте готовы предоставить ткань из свежей сердцевинной или эксцизионной биопсии (выполняемой в качестве стандартного лечения) опухолевого поражения до начала исследуемой терапии или из диагностической биопсии опухоли.

  • Если такой возможности нет, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя (PI) исследования.
• Возраст: >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) =< 2

• Гистологически подтвержденный диагноз мантийноклеточной лимфомы по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

  • Рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 1 предшествующей линии системной терапии.
  • Рецидив должен быть подтвержден гистологически при анализе гематопатологии в участвующем учреждении. Исключения могут быть предоставлены при одобрении PI исследования.
• Опухоль должна быть положительной на CD20 по данным иммуногистохимии или проточной цитометрии после последней терапии.
• Активное заболевание, требующее лечения по решению лечащего врача

• Заболевание, поддающееся рентгенологическому измерению по критериям Лугано (например, один или несколько узловых участков заболевания >= 1,5 см и/или экстранодальных участков заболевания >= 1,0 см в самом длинном измерении)

  • Если измеримое поражение костного мозга или заболевание системы кровообращения подтверждено при отсутствии заболевания, поддающегося рентгенологическому измерению, исключения могут быть предоставлены при одобрении ИП исследования.
• Полное выздоровление от острых токсических эффектов (за исключением алопеции) до степени =< 1 по сравнению с предшествующей противораковой терапией.

• Без поражения костного мозга: Абсолютное число нейтрофилов (АНК) >= 1000/мм^3. С поражением костного мозга: минимальных требований нет.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 7 дней до скрининга, за исключением случаев, когда цитопения является вторичной по отношению к заболеванию.

• Без поражения костного мозга: тромбоциты >= 75 000/мм^3 С поражением костного мозга: тромбоциты >= 30 000/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов не разрешается в течение 7 дней до скрининга, за исключением случаев, когда цитопения является вторичной по отношению к заболеванию.

• Гемоглобин >= 8 г/дл, если анемия не является вторичной по отношению к заболеванию.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание эритропоэтина и/или эритроцитов не разрешается в течение 7 дней до скрининга.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (при поражении печени лимфомой или болезнью Жильбера: = < 3 X ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (при поражении печени лимфомой: АСТ = < 5 x ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН (при поражении печени лимфомой: АЛТ = < 5 x ВГН)
• Нормальный уровень креатинина (Cr) в соответствии с референсным диапазоном местной лаборатории или клиренс креатинина >= 50 мл/мин на 24-часовой анализ мочи или формулу Кокрофта-Голта.
• Если вы не принимаете антикоагулянты: Международное нормализованное соотношение (МНО) ИЛИ протромбин (ПВ) = < 1,5 x ВГН. Если вы принимаете антикоагулянты: ПВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Если вы не принимаете антикоагулянты: активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН. Если принимаете антикоагулянты: аЧТВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 40%
• Насыщение кислородом (O2) >= 92% в воздухе помещения

• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Согласие женщин детородного возраста* воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать два адекватных метода контроля над рождаемостью, включая по крайней мере один метод с частотой неудач <1% в год, в течение периода лечения, по крайней мере, в течение 7 дней после последней дозы акалабрутиниба; минимум через 2 месяца после приема последней дозы глофитамаба; по крайней мере 18 месяцев после приема обинутузумаба; и не менее 4 месяцев после приема последней дозы тоцилизумаба (в зависимости от обстоятельств). Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого же периода. Соглашение мужчин воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать презерватив с партнершами женского пола, способными к деторождению, или беременными партнершами в течение периода лечения и в течение как минимум 2 месяцев после приема последней дозы глофитамаба, и по крайней мере через 4 месяца после последней дозы обинутузумаба или тоцилизумаба (в зависимости от обстоятельств), чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.

  • Потенциал деторождения определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие отсутствия менструаций в течение > 1 года (только женщины) без установленной причины, кроме менопаузы.

    • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение биспецифическим антителом, взаимодействующим с Т-клетками.
• Предварительное терапевтическое вмешательство с применением любого из следующих средств: терапевтические противораковые антитела в течение 4 недель (т.е. ритуксимаб); радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 4 недель; любая другая химиотерапия или лучевая терапия в течение 2 недель до первого дня протокольной терапии
• Предыдущее воздействие ингибитора BTK (включая, помимо прочего, ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб и пиробрутиниб) в течение более 180 кумулятивных дней до включения в исследование. Пациенты с совокупным стажем лечения ингибитором БТК =< 180 до включения в исследование допускаются при условии, что у них не наблюдается прогресса в лечении.
• Предыдущая Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR) в течение 6 месяцев после первого дня протокольной терапии
• Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев после первого дня протокольной терапии.

• Большая хирургическая процедура (под общей анестезией) в течение 30 дней с первого дня протокольной терапии.

  • Примечание. Если субъекту была проведена серьезная операция, он должен адекватно восстановиться от любой токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до приема первой дозы исследуемого препарата.

• Системную стероидную терапию по любой причине необходимо снизить до < 20 мг/день преднизолона или его эквивалента. Исключения:

  • Использование короткого (=<7 дней) курса высоких доз кортикостероидов (100 мг/день преднизолона или его эквивалента) до начала исследуемой терапии для контроля симптомов, связанных с лимфомой.
  • Ингаляционные или местные стероиды
  • Использование минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии.
  • Использование физиологических доз кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности.
• Предыдущее лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до приема первой дозы исследуемого препарата. уход
• Живые вирусные вакцины в течение 30 дней до первого дня протокольной терапии или плановое введение живых вирусных вакцин во время терапии глофитамабом.
• Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
• История трансплантации твердых органов
• Известная гиперчувствительность или анафилаксия в анамнезе к исследуемому препарату(ам), включая активный продукт или вспомогательные компоненты, включая предыдущую терапию моноклональными антителами.
• Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
• История предшествующего злокачественного новообразования. Исключения включают злокачественные новообразования, лечение которых проводится с целью лечения, и отсутствие известного активного заболевания в течение >= 2 лет до начала протокольной терапии; адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания; адекватно вылеченные карциномы in situ (например, шейки матки, пищевода и т. д.) без признаков заболевания; бессимптомный рак простаты лечится с помощью стратегии «наблюдай и жди»
• Наличие в анамнезе миелоидных злокачественных новообразований, включая миелодиспластический синдром (МДС) или наличие цитогенетических и/или молекулярных аномалий, которые, как известно, связаны с МДС или миелопролиферативными новообразованиями (МПН) (например, del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Любые доказательства клонального гемопоэза при скрининговой биопсии костного мозга следует обсудить с ИП, участвующим в исследовании, до включения в него.
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная непроходимость кишечника или желудочные ограничения и бариатрическая хирургия, такая как желудочное шунтирование.
• Известно активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой, включая лептоменингеальное поражение.

• Заболевания ЦНС в настоящее время или в анамнезе, такие как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративные заболевания.

  • Примечание. К участию допускаются субъекты, перенесшие инсульт в анамнезе, у которых не было нарушений мозгового кровообращения (ЦВА), ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение последних 2 лет и которые не имеют остаточного неврологического дефицита по оценке исследователя.
• Известная история прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
• Известный или подозреваемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) в анамнезе.
• Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь Виллебранда или гемофилия)

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, любое сердечное заболевание класса III или IV согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или любое сердечное заболевание класса C или D. заболевание, определенное в соответствии с объективной оценкой NYHA.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией/трепетанием предсердий могут быть включены в исследование.
• Неспособность глотать и удерживать пероральный препарат.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) на момент включения в исследование или любой крупный эпизод инфекции (по оценке исследователя) в течение 4 недель до первого дня протокольной терапии.
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит или цирроз печени.
• Подозрение или латентный туберкулез
• Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV). Тестирование следует проводить только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие. Пациенты с историей инфекции HBV (определяемой как отрицательный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и положительный результат основного антитела против гепатита B [HBcAb]) имеют право на участие, если ДНК HBV не обнаруживается, если они готовы пройти тестирование ДНК в первый день каждого цикла и каждые три месяца в течение как минимум 12 месяцев после последнего цикла исследуемого лечения и соответствующей противовирусной терапии. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС (тест ПЦР требуется только в том случае, если анализ на антитела к ВГС положительный).
• Известная активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Допускаются субъекты с неопределяемой или не поддающейся количественной оценке вирусной нагрузкой ВИЧ с CD4 > 200 и принимающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие инфекции.
• Только женщины: беременные или кормящие грудью, или планирующие забеременеть, или неспособные/не желающие соблюдать меры по тестированию на беременность и контролю над рождаемостью.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием к участию пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)