Acalabrutinib, Obinutuzumab og Glofitamab til behandling af recidiverende eller refraktær mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

• Vær villig til at levere væv fra en frisk kerne- eller excisionsbiopsi (udført som standardbehandling) af en tumorlæsion før start af studieterapi eller fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
• Alder: >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Histologisk bekræftet diagnose af mantelcellelymfom i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation

  • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter mindst 1 tidligere linje af systemisk terapi
  • Tilbagefald skal være bekræftet histologisk med hæmatopatologisk gennemgang på den deltagende institution. Undtagelser kan gives med studie-PI-godkendelse
• Tumor skal være positiv for CD20 ved immunhistokemi eller flowcytometri efter den seneste behandling
• Aktiv sygdom, der kræver behandling efter den behandlende læges beslutning

• Radiografisk målbar sygdom ved Lugano-kriterier (f.eks. et eller flere nodale sygdomssteder >= 1,5 cm og/eller ekstranodale sygdomssteder >= 1,0 cm i længste dimension)

  • Hvis målbar knoglemarvsinvolvering eller cirkulerende sygdom er blevet bekræftet i fravær af radiografisk målbar sygdom, kan der gives undtagelser med undersøgelses PI-godkendelse
• Fuldstændig restitueret fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) til =< grad 1 til tidligere kræftbehandling

• Uden knoglemarvspåvirkning: Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3 Med knoglemarvspåvirkning: Intet minimumskrav

  • BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 7 dage før screening, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering.

• Uden knoglemarvspåvirkning: Blodplader >= 75.000/mm^3 Med knoglemarvspåvirkning: Blodplader >= 30.000/mm^3

  • BEMÆRK: Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 7 dage før screening, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• Hæmoglobin >= 8 g/dL, medmindre anæmi er sekundær til sygdomsinvolvering

  • BEMÆRK: Transfusion af erythropoietin og/eller røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 7 dage før screening.
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (Hvis leverpåvirkning af lymfom eller Gilberts sygdom: =< 3X ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (Hvis leverpåvirkning af lymfom: AST =< 5 x ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN (Hvis leverpåvirkning af lymfom: ALT =< 5 x ULN)
• Normalt kreatinin (Cr) niveau pr. lokalt laboratoriereferenceområde eller kreatininclearance på >= 50 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normaliseret ratio (INR) ELLER prothrombin (PT) =< 1,5 x ULN Hvis du er i antikoagulantbehandling: PT skal være inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN Ved antikoagulantbehandling: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 %
• Oxygen (O2) mætning >= 92% på rumluft

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest

  • BEMÆRK: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Enighed mellem kvinder i den fødedygtige alder* om at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge to passende præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på < 1 % om året, i behandlingsperioden indtil mindst 7 dage efter den sidste dosis af acalabrutinib; mindst 2 måneder efter den sidste dosis glofitamab; mindst 18 måneder efter dosis af obinutuzumab; og mindst 4 måneder efter den sidste dosis tocilizumab (hvis relevant). Kvinder skal afholde sig fra at donere æg i samme periode Mænds aftale om at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge kondom med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere i behandlingsperioden og i mindst 2 måneder efter den sidste dosis glofitamab, og mindst 4 måneder efter den sidste dosis obinutuzumab eller tocilizumab (alt efter omstændighederne) for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode

  • Fertilitet defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder) uden anden identificeret årsag end overgangsalderen

    • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med et T-celle-engagerende bispecifikt antistof
• Forudgående terapeutisk intervention med et af følgende: terapeutiske anti-cancer-antistoffer inden for 4 uger (dvs. rituximab); radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 4 uger; al anden kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger før dag 1 af protokolbehandling
• Forudgående eksponering for en BTK-hæmmer (herunder, men ikke begrænset til, ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib og pirobrutinib) i mere end 180 kumulative dage før indskrivning. Patienter med =< 180 kumulative dage på BTK-hæmmer før indskrivning er tilladt, så længe de ikke udviklede sig i behandlingen.
• Tidligere kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celleterapi inden for 6 måneder efter dag 1 af protokolbehandling
• Tidligere allogen stamcelletransplantation
• Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder efter dag 1 efter protokolbehandling

• Større kirurgisk indgreb (under generel anæstesi) inden for 30 dage efter dag 1 efter protokolbehandling.

  • Bemærk: Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet

• Systemisk steroidbehandling af enhver årsag skal nedtrappes til =< 20 mg/dag prednison eller tilsvarende. Undtagelser er:

  • Brug af kort (=< 7 dage) kur med højdosis kortikosteroider (100 mg/dag prednison eller tilsvarende) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling til kontrol af lymfom-relaterede symptomer
  • Inhalerede eller topiske steroider
  • Anvendelse af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension
  • Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af binyrebarkinsufficiens
• Forudgående behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) inden for 2 uger eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før første dosis af undersøgelsen behandling
• Levende virusvacciner inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling eller planlagt administration af levende virusvacciner under glofitamab-behandling
• Kræver behandling med en stærk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmer/inducer
• Historie om solid organtransplantation
• Kendt historie med overfølsomhed eller anafylaksi for at studere lægemidler, herunder aktive produkt- eller hjælpestofkomponenter, inklusive tidligere monoklonalt antistofbehandling
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg
• Historie om tidligere malignitet. Undtagelser omfatter malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i >= 2 år før påbegyndelse af protokolbehandling; tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom; tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. cervikal, esophageal, etc.) uden tegn på sygdom; asymptomatisk prostatacancer håndteres med "se og vent"-strategi
• Tidligere myeloide maligniteter inklusive myelodysplastisk syndrom (MDS) eller tilstedeværelse af cytogenetiske og/eller molekylære abnormiteter, der vides at være forbundet med MDS eller myeloproliferative neoplasmer (MPN) (f. del 5q, chr 7 abn, JAK2 V617). Ethvert tegn på klonal hæmatopoiese i screening af knoglemarvsbiopsien bør diskuteres med undersøgelsens PI før tilmelding.
• Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, der sandsynligvis vil påvirke absorptionen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller gastriske restriktioner og fedmekirurgi, såsom gastrisk bypass
• Kendt aktiv centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom, herunder leptomeningeal involvering

• Aktuel eller historie med CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom.

  • Bemærk: Forsøgspersoner med en anamnese med slagtilfælde, som ikke har oplevet en cerebrovaskulær ulykke (CVA), iskæmisk slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for de seneste 2 år, og som ikke har nogen resterende neurologiske mangler, som vurderet af investigator, er tilladt
• Kendt historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før screening
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom eller hæmofili)

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom symptomatiske arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, enhver klasse III eller IV hjertesygdom som defineret af New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, eller enhver klasse C eller D hjertesygdom sygdom som defineret af NYHA Objective Assessment.

  • BEMÆRK: Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren/fladder kan tilmelde sig undersøgelsen
• Manglende evne til at sluge og beholde en oral medicin
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved undersøgelsesindskrivning eller enhver større infektionsepisode (som vurderet af investigator) inden for 4 uger før dag 1 af protokolbehandling
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis, eller skrumpelever
• Mistænkt eller latent tuberkulose
• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Test skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer. Patienter med en historie med HBV-infektion (defineret som negativt hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg] og positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) er kvalificerede, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, hvis de er villige til at gennemgå DNA-testning på dag 1 i hver cyklus og hver tredje måned i mindst 12 måneder efter den sidste cyklus af undersøgelsesbehandling og passende antiviral behandling. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA) (PCR-test er kun påkrævet, hvis HCV-antistoftest er positiv).
• Kendt aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion. Forsøgspersoner, der har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantificerbar HIV-virusmængde med CD4 > 200 og er i behandling med højaktiv antiretroviral terapi (HAART) er tilladt. Test skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer
• Kun kvinder: Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid, eller ude af stand/uvillig til at overholde graviditetstest og præventionsforanstaltninger
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)