二氟甲基鸟氨酸和高剂量睾酮联合恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌

纳入标准：

1. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤2。
2. 年龄≥18岁。
3. 组织学证实的前列腺腺癌。
4. 采用连续雄激素消融疗法（手术去势或 LHRH 激动剂/拮抗剂）进行治疗。
5. 记录的血清睾酮去势水平（<50 ng/dl）。
6. 通过 CT 或骨扫描进行放射学记录的转移性疾病。

7. 服用醋酸阿比特龙期间必须出现疾病进展，基于：

   • PSA 进展定义为 PSA 的增加，由至少相隔 1 周进行的 2 次单独测量确定和/或
   • 影像学疾病进展，基于可测量软组织病变患者的 RECIST 1.1 或骨病患者的前列腺癌工作组 3 (PCWG3)
8. 筛查 PSA 必须≥ 1.0 ng/mL。
9. 适合活检的软组织病变患者必须同意在治疗前进行活检收集，并在治疗的指定时间点进行肿瘤组织分析。
10. 既往接受过 Provenge 疫苗、223Radium (Xofigo)、聚 (ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 抑制剂、紫杉烷化疗、镥前列腺特异性膜抗原 (LuPSMA)、抗雄激素（包括恩杂鲁胺、达洛鲁胺和阿帕鲁胺）和放射治疗如果距最后一次剂量 > 4 周，则允许。
11. 如果患者在使用 AR 轴抑制剂（即 AR 轴抑制剂）后病情出现进展，则允许先行双极雄激素疗法 (BAT) 治疗。 自 BAT 治疗以来，阿比特龙或抗雄激素）。
12. 患者必须停用阿比特龙≥2周。
13. 在开始治疗之前，必须尝试让患者戒掉泼尼松。 因症状而无法断奶的患者可继续使用断奶期间达到的最低剂量的泼尼松。

14. 可接受的肝功能：

    1. 胆红素 < 2.5 倍机构正常上限 (ULN)
    2. 天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (AST) (SGPT) < 2.5 倍 ULN

15. 可接受的肾功能：

    肾小球滤过率 (GFR) 50 mL/min/1.73 平方米或更高。 GFR 将通过 2021 年慢性肾脏病流行病学 (CKD-EPI) 肌酐方程估算（参考文献：Inker LA、Eneanya ND、Coresh J 等人，2021 年） 慢性肾脏病流行病学合作。 基于肌酐和胱抑素 C 的新方程可在不存在种族的情况下估算 GFR。 新英格兰医学杂志 2021; 385:1737) 使用 UpToDate 上的在线计算器 (https://www.uptodate.com/contents/calculator-glomerular-filter-rate-gfr-by-ckd-epiequation-in-adults-conventional-and-si-单位 搜索=gfr&topicRef=2359&source=see_link）。

16. 可接受的血液学状态：

    1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500个细胞/mm3（1.5×109/L）
    2. 血小板计数≥10万个/mm3（100×109/L）
    3. 血红蛋白≥8g/dL。
17. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

18. 性活跃且有育龄女性伴侣的参与者如果同意从筛查开始、研究期间以及最后一次服用 DFMO 和/或恩杂鲁胺后至少 3 个月一致遵循以下避孕方法之一，则有资格参加:

    • 戒断阴茎阴道性交作为他们通常和首选的生活方式（长期和持续的戒断）并同意保持戒断。
    • 已绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明精液中不含精子）；
    • 同意使用男用避孕套，并让其伴侣在与目前未怀孕的有生育能力的女性进行阴茎阴道性交时，使用每年失败率 <1% 的避孕方法，并且同意她的伴侣使用安全套。

    此外，参与者必须从筛选开始、研究期间以及最后一剂 DFMO 和/或恩杂鲁胺后至少 3 个月内避免捐献精子。

19. 性活跃的参与者如果有怀孕或哺乳的伴侣，必须同意保持对阴茎阴道性交的禁欲；或在研究期间每次阴茎插入时使用男用避孕套
20. 经介入放射学确定适合进行活检的软组织疾病患者必须同意按照研究时间表进行连续活检才有资格。

排除标准：

1. 转移性前列腺癌引起的疼痛需要使用阿片类止痛药进行治疗干预。
2. ECOG 表现状态 ≥3

3. 由于继发于前列腺癌或良性前列腺增生 (BPH) 导致的前列腺肥大梗阻，需要自行导尿排尿。

   因阻塞症状而留置 Foley 或耻骨上导管的患者符合资格。

4. 研究者认为，疾病部位或程度的证据会使患者面临接受睾酮治疗的风险（例如， 股骨转移（担心骨折风险）、严重和广泛的脊柱转移（担心脊髓受压）、广泛的肝转移）。
5. 活动性不受控制的感染。 如果 CD4+ T 细胞（一种有助于协调针对感染和疾病的免疫反应的淋巴细胞）计数≥ 350 个细胞/ul，并且在过去 12 个月内没有发生机会性感染，有 HIV/AIDS 病史的患者可能符合资格，他们已经接受既定的抗逆转录病毒治疗（ART）至少四个星期，入组前HIV病毒载量低于400拷贝/ml，并且ART和研究药物没有显着的药物相互作用。 符合抗 HBV 治疗标准的患有活动性疾病的慢性乙型肝炎 (HBV) 感染的患者，如果在入组前正在接受抑制性抗病毒治疗，并且与研究药物不存在药物相互作用，则符合抗 HBV 治疗标准。 有丙型肝​​炎 (HCV) 感染史的患者如果已完成治愈性抗病毒治疗且 HCV 病毒载量低于定量限度，则符合资格。
6. 任何可能损害知情同意能力、患者安全或遵守研究者确定的研究要求的状况或精神障碍。
7. 接受华法林、利伐沙班或阿哌沙班抗凝治疗的患者不符合研究资格。 [服用依诺肝素的患者有资格参加研究。 正在使用华法林、利伐沙班或阿哌沙班的患者，如果在开始研究治疗之前可以过渡到依诺肝素，则符合资格]。
8. 排除过去 12 个月内有血栓栓塞事件史且未接受全身抗凝治疗的患者。
9. 血细胞比容 >51%、未经治疗的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、不受控制或控制不佳的心力衰竭 [根据内分泌学会临床实践指南 (34)]
10. 对芝麻油或棉籽油过敏的患者除外。
11. 筛查前 3 周内进行过大型手术（即需要全身麻醉），或尚未从之前的手术中完全恢复（即伤口未愈合）。 注意：计划在局部麻醉下进行外科手术的受试者可以参加。
12. 严重听力损失的受试者定义为影响日常生活和/或需要助听器的听力损失。
13. 有癫痫病史或任何可能诱发癫痫发作的病症的患者（例如，既往皮质中风或严重脑外伤、脑动静脉畸形）