Difluorometyloornityna i wysokie dawki testosteronu z enzalutamidem w leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację

Kryteria przyjęcia:

1. Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) Stan sprawności ≤2.
2. Wiek ≥18 lat.
3. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty.
4. Leczenie ciągłą terapią ablacyjną androgenów (kastracja chirurgiczna lub agonista/antagonista LHRH).
5. Udokumentowany kastracyjny poziom testosteronu w surowicy (<50 ng/dl).
6. Choroba przerzutowa udokumentowana radiologicznie za pomocą tomografii komputerowej lub skanu kości.

7. Musiała wystąpić progresja choroby podczas stosowania octanu abirateronu na podstawie:

   • Progresję PSA zdefiniowaną jako wzrost PSA określony na podstawie 2 oddzielnych pomiarów wykonanych w odstępie co najmniej 1 tygodnia I/lub
   • Radiologiczna progresja choroby na podstawie RECIST 1.1 u pacjentów z mierzalnymi zmianami w tkankach miękkich lub Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3) dla pacjentów z chorobami kości
8. Przesiewowe stężenie PSA musi wynosić ≥ 1,0 ng/ml.
9. Pacjenci ze zmianami w tkankach miękkich kwalifikującymi się do biopsji muszą wyrazić zgodę na pobranie biopsji przed leczeniem oraz w określonym momencie leczenia w celu przeprowadzenia analizy tkanki nowotworowej.
10. Wcześniejsze leczenie szczepionką Provenge, radem 223 (Xofigo), inhibitorami polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), chemioterapią taksanami, antygenem błonowym specyficznym dla prostaty lutetu (LuPSMA), antyandrogenami (w tym enzalutamidem, darolutamidem i apalutamidem) oraz radioterapią dozwolone, jeżeli od ostatniej dawki minęło więcej niż 4 tygodnie.
11. Wcześniejsze leczenie bipolarną terapią androgenową (BAT) jest dozwolone, jeśli u pacjenta wystąpiła progresja podczas stosowania inhibitora osi AR (tj. abirateron lub antyandrogen) od czasu leczenia BAT.
12. Pacjentów należy odstawić od stosowania abirateronu na ≥ 2 tygodnie.
13. Należy podjąć próbę odstawienia pacjentów od prednizonu przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci, których nie można odstawić od piersi ze względu na objawy, mogą kontynuować leczenie najniższą dawką prednizonu osiągniętą w okresie odstawiania od piersi.

14. Dopuszczalna czynność wątroby:

    1. Bilirubina < 2,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w ośrodku zdrowia (GGN)
    2. Transaminaza asparaginianowa (AST) (SGOT) i transaminaza alaninowa (AST) (SGPT) < 2,5-krotność GGN

15. Dopuszczalna czynność nerek:

    Szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) 50 ml/min/1,73 m2 lub więcej. GFR zostanie oszacowany za pomocą równania kreatyniny w przewlekłej chorobie nerek (CKD-EPI) w 2021 r. (REF: Inker LA, Eneanya ND, Coresh J i in. Współpraca w zakresie epidemiologii przewlekłej choroby nerek. Nowe równania oparte na kreatyninie i cystatynie C do szacowania GFR bez rasy. N Engl J Med 2021; 385:1737) za pomocą kalkulatora internetowego znajdującego się na UpToDate (https://www.uptodate.com/contents/calculator-glomerular-filtration-rate-gfr-by-ckd-epiequation-in-adults-conventional-and-si- jednostki search=gfr&topicRef=2359&source=see_link).

16. Akceptowalny stan hematologiczny:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3 (1,5 × 109/l)
    2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000 płytek/mm3 (100 ×109/l)
    3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL.
17. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

18. Do udziału w badaniu kwalifikują się aktywne seksualnie uczestniczki posiadające partnerki w wieku rozrodczym, jeśli zgodzą się na konsekwentne stosowanie jednej z poniższych metod antykoncepcji, począwszy od badania przesiewowego, w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki DFMO i/lub enzalutamidu :

    • Czy powstrzymują się od stosunków prąciowo-pochwowych jako swojego zwykłego i preferowanego stylu życia (abstynencja długoterminowa i trwała) i zgadzają się pozostać abstynentami.
    • Są sterylizowane (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii stwierdzającą brak plemników w ejakulacie);
    • Wyraża zgodę na używanie męskiej prezerwatywy i namawia swojego partnera do stosowania metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia <1% rocznie, jak opisano poniżej, podczas stosunku prącia i pochwy z kobietą w wieku rozrodczym, która nie jest obecnie w ciąży i która wyraża zgodę na używanie prezerwatywy przez partnera.

    Ponadto uczestnicy muszą powstrzymać się od oddawania nasienia począwszy od badania przesiewowego, w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki DFMO i/lub enzalutamidu.

19. Uczestnicy aktywni seksualnie z partnerką w ciąży lub karmiącą piersią muszą zgodzić się na powstrzymywanie się od stosunków prąciowo-pochwowych; lub używaj męskiej prezerwatywy podczas każdego epizodu penetracji prącia w trakcie badania
20. Aby kwalifikować się do badania, pacjenci z chorobami tkanek miękkich kwalifikujący się do biopsji zgodnie z oceną radiologii interwencyjnej muszą wyrazić zgodę na seryjne biopsje zgodnie z harmonogramem badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Ból spowodowany przerzutowym rakiem prostaty wymagający leczenia opioidowymi lekami przeciwbólowymi.
2. ECOG Stan sprawności ≥3

3. Konieczność samodzielnego cewnikowania moczu w przypadku oddawania moczu z powodu niedrożności wtórnej do powiększenia gruczołu krokowego, dobrze udokumentowana jako spowodowana rakiem prostaty lub łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH).

   Kwalifikują się pacjenci z założonym na stałe cewnikiem Foleya lub cewnikiem nadłonowym z powodu objawów obturacyjnych.

4. Dowody choroby w miejscach lub w stopniu, który w opinii badacza narażałby pacjenta na ryzyko leczenia testosteronem (np. przerzuty do kości udowej z obawą o ryzyko złamania, ciężkie i rozległe przerzuty do kręgosłupa z obawą o ucisk na rdzeń kręgowy, rozległe przerzuty do wątroby).
5. Aktywna, niekontrolowana infekcja. Pacjenci z HIV/AIDS w wywiadzie mogą się kwalifikować, jeśli liczba limfocytów T CD4+ (rodzaj limfocytów pomagających koordynować odpowiedź immunologiczną przeciwko infekcjom i chorobom) wynosi ≥ 350 komórek/ul i nie przebyli zakażenia oportunistycznego w ciągu ostatnich 12 miesięcy , stosowali ustaloną terapię przeciwretrowirusową (ART) przez co najmniej cztery tygodnie, miano wirusa HIV przed włączeniem do badania było mniejsze niż 400 kopii/ml i nie stwierdzono znaczących interakcji lekowych z ART i badanymi lekami. Do badania kwalifikują się pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) z aktywną chorobą, którzy spełniają kryteria terapii przeciw HBV, jeśli przed włączeniem otrzymywali supresyjną terapię przeciwwirusową i nie występują interakcje między lekami z badanymi lekami. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), jeśli ukończyli lecznicze leczenie przeciwwirusowe, a miano wirusa HCV jest poniżej granicy oznaczalności.
6. Każdy stan lub upośledzenie umysłowe, które może zagrozić możliwości wyrażenia świadomej zgody, bezpieczeństwu pacjenta lub zgodności z wymogami badania określonymi przez badacza.
7. Do badania nie kwalifikują się pacjenci otrzymujący terapię przeciwzakrzepową warfaryną, rywaroksabanem lub apiksabanem. [Do badania kwalifikują się pacjenci przyjmujący enoksaparynę. Kwalifikują się pacjenci przyjmujący warfarynę, rywaroksaban lub apiksaban, których można zmienić na enoksaparynę przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem].
8. Z badania wyklucza się pacjentów, u których w przeszłości wystąpił incydent zakrzepowo-zatorowy w ciągu ostatnich 12 miesięcy, którzy nie są leczeni ogólnoustrojowym leczeniem przeciwzakrzepowym.
9. Hematokryt > 51%, nieleczony ciężki obturacyjny bezdech senny, niekontrolowana lub źle kontrolowana niewydolność serca [zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej Endocrine Society (34)]
10. Wykluczeni są pacjenci uczuleni na olej sezamowy lub olej bawełniany.
11. Poważna operacja (tj. wymagająca znieczulenia ogólnego) w ciągu 3 tygodni przed badaniem przesiewowym lub niepełna rekonwalescencja po poprzedniej operacji (tj. niezagojona rana). Uwaga: w badaniu mogą brać udział osoby, które mają planować zabiegi chirurgiczne w znieczuleniu miejscowym.
12. Osoby ze znacznym ubytkiem słuchu definiowane jako ubytek słuchu, który wpływa na codzienne życie i/lub który wymaga aparatu słuchowego.
13. Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie lub jakimkolwiek stanem, który może predysponować do napadów padaczkowych (np. przebytym udarem korowym lub poważnym urazem mózgu, malformacją tętniczo-żylną mózgu).