Difluormetylornitin og høydose testosteron med enzalutamid i metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus ≤2.
2. Alder ≥18 år.
3. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata.
4. Behandles med kontinuerlig androgen ablativ terapi (enten kirurgisk kastrering eller LHRH agonist/antagonist).
5. Dokumentert kastratnivå av serumtestosteron (<50 ng/dl).
6. Metastatisk sykdom radiografisk dokumentert ved CT eller beinskanning.

7. Må ha hatt sykdomsprogresjon mens du tok abirateronacetat basert på:

   • PSA-progresjon definert som en økning i PSA, bestemt av 2 separate målinger tatt med minst 1 ukes mellomrom og/eller
   • Radiografisk sykdomsprogresjon, basert på RECIST 1.1 hos pasienter med målbare bløtvevslesjoner eller Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) for pasienter med beinsykdom
8. Screening PSA må være ≥ 1,0 ng/ml.
9. Pasienter med bløtvevslesjon som er mottakelig for biopsi, må godta forbehandling av biopsiinnsamling og ved et definert behandlingstidspunkt for å utføre tumorvevsanalyse.
10. Tidligere behandling med Provenge-vaksine, 223Radium (Xofigo), Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) hemmere, taxan kjemoterapi, Lutetium prostata-spesifikt membranantigen (LuPSMA), antiandrogener (inkludert enzalutamid, darolutamid og apalutamid) og stråling tillatt hvis >4 uker fra siste dose.
11. Tidligere behandling med bipolar androgenterapi (BAT) er tillatt dersom pasienten har progrediert med en AR-aksehemmer (dvs. abirateron eller antiandrogen) siden BAT-behandling.
12. Pasienter må seponeres fra abirateron i ≥ 2 uker.
13. Det må gjøres forsøk på å avvenne pasienter fra prednison før behandlingsstart. Pasienter som ikke kan avvennes på grunn av symptomer kan fortsette på laveste dose prednison oppnådd under avvenningsperioden.

14. Akseptabel leverfunksjon:

    1. Bilirubin < 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    2. Aspartattransaminase (AST) (SGOT) og alanintransaminase (AST) (SGPT) < 2,5 ganger ULN

15. Akseptabel nyrefunksjon:

    Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på 50 ml/min/1,73 m2 eller høyere. GFR vil bli estimert av kreatininligningen for 2021 kronisk nyresykdom epidemiologi (CKD-EPI) (REF: Inker LA, Eneanya ND, Coresh J, et al. Kronisk nyresykdom epidemiologisk samarbeid. Nye kreatinin- og cystatin C-baserte ligninger for å estimere GFR uten rase. N Engl J Med 2021; 385:1737) ved å bruke nettkalkulatoren som finnes på UpToDate (https://www.uptodate.com/contents/calculator-glomerular-filtration-rate-gfr-by-ckd-epiequation-in-adults-conventional-and-si- enheter search=gfr&topicRef=2359&source=see_link).

16. Akseptabel hematologisk status:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/mm3 (1,5 × 109/L)
    2. Blodplateantall ≥ 100 000 blodplater/mm3 (100 × 109/L)
    3. Hemoglobin ≥ 8 g/dL.
17. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

18. Seksuelt aktive deltakere med kvinnelige partnere i fertil alder er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i å følge 1 av følgende prevensjonsmetoder konsekvent, fra screening, under studien og i minst 3 måneder etter siste dose av DFMO og/eller enzalutamid :

    • Avstår fra penis-vaginalt samleie som deres vanlige og foretrukne livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og samtykker i å forbli avholdende.
    • Er sterilisert (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet);
    • Godta å bruke kondom for menn og la partneren deres bruke en prevensjonsmetode med en sviktprosent på <1 % per år som beskrevet nedenfor når man har penis-vaginalt samleie med en kvinne i fertil alder som for øyeblikket ikke er gravid, og som godtar partnerens bruk av kondom.

    I tillegg må deltakerne avstå fra å donere sæd fra og med Screening, under studien og i minst 3 måneder etter siste dose av DFMO og/eller enzalutamid.

19. Seksuelt aktive deltakere med en gravid eller ammende partner må godta å forbli avholdende fra penis-vaginalt samleie; eller bruk en mannlig kondom under hver episode med penetrering under studien
20. Pasienter med bløtvevssykdom som er mottakelig for biopsi som bestemt av intervensjonsradiologi må godta seriebiopsier i henhold til studieplanen for å være kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

1. Smerter på grunn av metastatisk prostatakreft som krever behandlingsintervensjon med opioid smertestillende medisin.
2. ECOG Ytelsesstatus ≥3

3. Krav om selvkateterisering i urin for tømning på grunn av obstruksjon sekundært til prostataforstørrelse godt dokumentert å skyldes prostatakreft eller benign prostatahyperplasi (BPH).

   Pasienter med inneliggende Foley eller suprapubisk kateter for obstruktive symptomer er kvalifisert.

4. Bevis på sykdom på steder eller i omfang som, etter etterforskerens mening, ville sette pasienten i fare for behandling med testosteron (f. femorale metastaser med bekymring for frakturrisiko, alvorlige og omfattende spinalmetastaser med bekymring for ryggmargskompresjon, omfattende levermetastaser).
5. Aktiv ukontrollert infeksjon. Pasienter med en historie med HIV/AIDS kan være kvalifisert hvis CD4+ T-celle (en type lymfocytt som hjelper til med å koordinere immunresponsen mot infeksjon og sykdom) er ≥ 350 celler/ul, de har ikke hatt noen opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene , de har vært på etablert antiretroviral terapi (ART) i minst fire uker, HIV-virusmengden er mindre enn 400 kopier/ml før påmelding, og det er ingen signifikant legemiddelinteraksjon med ART og studiemedikamentene. Pasienter med kronisk hepatitt B (HBV)-infeksjon med aktiv sykdom som oppfyller kriteriene for anti-HBV-behandling er kvalifisert hvis de er på en suppressiv antiviral terapi før registrering og det ikke er noen medikament-legemiddelinteraksjon med studiemedikamentene. Pasienter med en historie med hepatitt C (HCV)-infeksjon er kvalifisert dersom de har fullført kurativ antiviral behandling og HCV-virusmengden er under kvantifiseringsgrensen.
6. Enhver tilstand eller mental svekkelse som kan kompromittere evnen til å gi informert samtykke, pasientens sikkerhet eller overholdelse av studiekrav som bestemt av etterforskeren.
7. Pasienter som får antikoagulasjonsbehandling med warfarin, rivaroksaban eller apiksaban er ikke kvalifisert for studier. [Pasienter på enoksaparin er kvalifisert for studier. Pasienter på warfarin, rivaroksaban eller apiksaban, som kan gå over til enoksaparin før oppstart av studiebehandlinger vil være kvalifisert].
8. Pasienter er ekskludert med tidligere tromboembolisk hendelse i løpet av de siste 12 månedene som ikke er behandlet med systemisk antikoagulasjon.
9. Hematokrit >51 %, ubehandlet alvorlig obstruktiv søvnapné, ukontrollert eller dårlig kontrollert hjertesvikt [i henhold til Endocrine Society Clinical Practice Guidelines (34)]
10. Pasienter som er allergiske mot sesamolje eller bomullsfrøolje er ekskludert.
11. Større operasjon (dvs. krever generell anestesi) innen 3 uker før screening, eller har ikke kommet seg helt etter tidligere operasjon (dvs. uhelt sår). Merk: forsøkspersoner med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta.
12. Personer med betydelig hørselstap definert som hørselstap som påvirker hverdagen og/eller som det kreves høreapparat for.
13. Pasienter med anfallshistorie eller en hvilken som helst tilstand som kan disponere for anfall (f.eks. tidligere kortikalt slag eller betydelig hjernetraume, arteriovenøs misdannelse i hjernen)