Difluormethylornithin og højdosis testosteron med enzalutamid i metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ydelsesstatus ≤2.
2. Alder ≥18 år.
3. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata.
4. Behandles med kontinuerlig androgen ablativ terapi (enten kirurgisk kastration eller LHRH agonist/antagonist).
5. Dokumenteret kastratniveau af serumtestosteron (<50 ng/dl).
6. Metastatisk sygdom røntgendokumenteret ved CT eller knoglescanning.

7. Skal have haft sygdomsprogression under behandling med abirateronacetat baseret på:

   • PSA-progression defineret som en stigning i PSA, som bestemt ved 2 separate målinger taget med mindst 1 uges mellemrum og/eller
   • Radiografisk sygdomsprogression, baseret på RECIST 1.1 hos patienter med målbare bløddelslæsioner eller Prostata Cancer Working Group 3 (PCWG3) for patienter med knoglesygdom
8. Screening PSA skal være ≥ 1,0 ng/ml.
9. Patienter med bløddelslæsion, der er modtagelig for biopsi, skal acceptere biopsiopsamling forbehandling og på et defineret tidspunkt i behandlingen for at udføre tumorvævsanalyse.
10. Tidligere behandling med Provenge-vaccine, 223Radium (Xofigo), Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) hæmmere, taxan kemoterapi, Lutetium prostata-specifikt membranantigen (LuPSMA), antiandrogener (herunder enzalutamid, darolutamid og apalutamid) og stråling tilladt hvis >4 uger fra sidste dosis.
11. Forudgående behandling med bipolar androgenterapi (BAT) er tilladt, hvis patienten har udviklet sig på en AR-aksehæmmer (dvs. abirateron eller antiandrogen) siden BAT-behandling.
12. Patienter skal seponeres fra abirateron i ≥ 2 uger.
13. Det skal gøres forsøg på at vænne patienterne fra prednison, inden behandlingen påbegyndes. Patienter, der ikke kan fravænnes på grund af symptomer, kan fortsætte med den laveste dosis af prednison, der er opnået under fravænningsperioden.

14. Acceptabel leverfunktion:

    1. Bilirubin < 2,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    2. Aspartattransaminase (AST) (SGOT) og alanintransaminase (AST) (SGPT) < 2,5 gange ULN

15. Acceptabel nyrefunktion:

    Glomerulær filtrationshastighed (GFR) på 50 ml/min/1,73 m2 eller højere. GFR vil blive estimeret af 2021 kronisk nyresygdom epidemiologi (CKD-EPI) kreatinin ligning (REF: Inker LA, Eneanya ND, Coresh J, et al. Kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejde. Nye kreatinin- og cystatin C-baserede ligninger til at estimere GFR uden race. N Engl J Med 2021; 385:1737) ved hjælp af online-beregneren fundet på UpToDate (https://www.uptodate.com/contents/calculator-glomerular-filtration-rate-gfr-by-ckd-epiequation-in-adults-conventional-and-si- enheder search=gfr&topicRef=2359&source=see_link).

16. Acceptabel hæmatologisk status:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/mm3 (1,5 × 109/L)
    2. Blodpladeantal ≥ 100.000 blodplader/mm3 (100 × 109/L)
    3. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL.
17. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

18. Seksuelt aktive deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage, hvis de accepterer at følge 1 af følgende præventionsmetoder konsekvent, startende fra screening, under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af DFMO og/eller enzalutamid :

    • Afholder sig fra penis-vaginalt samleje som deres sædvanlige og foretrukne livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og accepterer at forblive afholdende.
    • Er steriliseret (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet);
    • Accepter at bruge et mandligt kondom og få deres partner til at bruge en præventionsmetode med en svigtrate på <1 % om året som beskrevet nedenfor, når de har penis-vaginalt samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er gravid i øjeblikket, og som accepterer hendes partners brug af kondom.

    Derudover skal deltagerne afstå fra at donere sæd fra screening, under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af DFMO og/eller enzalutamid.

19. Seksuelt aktive deltagere med en gravid eller ammende partner skal acceptere at forblive afholdende fra penis-vaginalt samleje; eller brug et mandligt kondom under hver episode med penetrering under undersøgelsen
20. Patienter med bløddelssygdomme, der er modtagelige for biopsi som bestemt af Interventionel Radiologi, skal acceptere serielle biopsier i henhold til undersøgelsesplanen for at være berettiget.

Ekskluderingskriterier:

1. Smerter på grund af metastatisk prostatacancer, der kræver behandlingsintervention med opioid smertestillende medicin.
2. ECOG Performance status ≥3

3. Krav om selvkateterisering i urinen for tømning på grund af obstruktion sekundært til prostataforstørrelse veldokumenteret til at skyldes prostatacancer eller benign prostatahyperplasi (BPH).

   Patienter med indlagt Foley eller suprapubisk kateter for obstruktive symptomer er kvalificerede.

4. Bevis på sygdom på steder eller i omfang, som efter investigatorens mening ville bringe patienten i fare for behandling med testosteron (f. femorale metastaser med bekymring over frakturrisiko, alvorlige og omfattende spinale metastaser med bekymring for rygmarvskompression, omfattende levermetastaser).
5. Aktiv ukontrolleret infektion. Patienter med en historie med HIV/AIDS kan være berettigede, hvis CD4+ T-celle (en type lymfocyt, der hjælper med at koordinere immunresponset mod infektion og sygdom) er ≥ 350 celler/ul, de ikke har haft nogen opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder , de har været i etableret antiretroviral terapi (ART) i mindst fire uger, HIV-virusmængden er mindre end 400 kopier/ml før tilmelding, og der er ingen signifikant lægemiddel-interaktion med ART og undersøgelseslægemidlerne. Patienter med kronisk hepatitis B (HBV)-infektion med aktiv sygdom, som opfylder kriterierne for anti-HBV-behandling, er berettigede, hvis de er på en suppressiv antiviral behandling før indskrivningen, og der ikke er nogen lægemiddelinteraktion med undersøgelseslægemidlerne. Patienter med en historie med hepatitis C (HCV)-infektion er berettiget, hvis de har afsluttet helbredende antiviral behandling, og HCV-virusmængden er under kvantificeringsgrænsen.
6. Enhver tilstand eller mental svækkelse, der kan kompromittere evnen til at give informeret samtykke, patientens sikkerhed eller overholdelse af undersøgelseskrav som bestemt af investigator.
7. Patienter, der får antikoaguleringsbehandling med warfarin, rivaroxaban eller apixaban, er ikke kvalificerede til undersøgelse. [Patienter på enoxaparin er kvalificerede til undersøgelse. Patienter på warfarin, rivaroxaban eller apixaban, som kan overgå til enoxaparin før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlinger, vil være berettigede].
8. Patienter er udelukket med tidligere tromboemboliske hændelser inden for de sidste 12 måneder, som ikke er blevet behandlet med systemisk antikoagulering.
9. Hæmatokrit >51 %, ubehandlet svær obstruktiv søvnapnø, ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hjertesvigt [ifølge Endocrine Society Clinical Practice Guidelines (34)]
10. Patienter, der er allergiske over for sesamfrøolie eller bomuldsfrøolie, er udelukket.
11. Større operation (dvs. kræver generel anæstesi) inden for 3 uger før screening, eller er ikke kommet sig helt fra tidligere operation (dvs. uhelet sår). Bemærk: forsøgspersoner med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage.
12. Personer med betydeligt høretab defineret som høretab, der påvirker hverdagen, og/eller som der kræves høreapparat til.
13. Patienter med anfald i anamnesen eller en hvilken som helst tilstand, der kan disponere for anfald (f.eks. tidligere kortikalt slagtilfælde eller betydelig hjernetraume, arteriovenøs misdannelse i hjernen)