下一代测序 (NGS) 和患者源性肿瘤类器官 (PDO) 指导治疗晚期/无法手术实体瘤患者的前瞻性临床验证 (PDO)
2026年3月16日 更新者：James Yun-wong Lau, MD、Chinese University of Hong Kong
精准肿瘤学旨在通过识别肿瘤内可药物基因组畸变提供个性化治疗，从而改善患者的临床结果。
[1] 当为化疗难治性晚期肿瘤患者提供替代治疗选择时，这一点尤其有效。
患者来源的类器官 (PDO) 是 3 维类肿瘤，可以离体扩增，并且在表型和基因型上与患者肿瘤相同。
观察性研究表明，基于 PDO 的药物筛选可以高灵敏度和特异性地预测治疗反应。
[ 2 - 5 ] Vlachogiannis G 等人。 [6]报道了来自参加临床试验的晚期胃肠道癌症患者的患者源性类器官（PDO）的活体生物库。
PDO 可以概括患者对化疗药物的临床反应。
研究小组在 19 个肿瘤类器官中进行了分子分析和药物筛选，然后比较了离体类器官对抗癌药物的反应。
对基于 PDO 的原位小鼠肿瘤异种移植物的药物反应与临床试验中患者的药物反应相关。
除了该研究之外，还有其他回顾性验证研究，利用来自参加 TMOROID、CinClare 等临床试验的患者的 PDO 来预测临床反应。
奥夫特等人。 [7] 研究了参加 TUMOROID 研究的转移性结直肠癌患者的 PDO，以预测对基于伊立替康的治疗的反应。
姚等人。 [8] 生成了 80 例局部晚期直肠癌的类器官生物库。
这些患者来自一项 III 期研究 (CinClare)，该研究比较了使用卡培他滨或 CAPIRI 进行的新辅助化疗。
患者对放化疗的反应与直肠癌类器官的反应相匹配（敏感性 78%，特异性 91.9%）。
在对 17 项研究（9 项关于晚期胃肠道癌和胰腺癌，一项关于肾细胞癌，其他关于其他癌症）进行的系统分析[9]中，通过基于 PDO 的药物筛选区分具有临床反应的患者的汇总敏感性和特异性为0.81 (95%CI 0.69-0.89)
和 0.74 (95%CI 0.64-0.82)
分别。
在 4-6 周内，基于 PDO 的药物筛选通过高精度预测患者特异性药物反应，创建了一个真正的个性化平台。
最近通过活检培养这些 PDO“化身”的技术进步使得在晚期无法手术的肿瘤患者中测试合适的抗癌药物成为可能，并探索标准传统疗法可能会错过的治疗方案的新可能性。
2019年，我们课题组着手PDO研究；研究人员从患有晚期/无法手术的实体瘤患者身上获取组织，并对这些 PDO 进行离体药物筛选。
在一些患者中，研究人员能够通过测序数据识别出未使用的药物，并在 PDO 反应性肿瘤患者中观察到显着的临床反应。
研究人员用经过 PDO 培养和药物筛选的病例进行说明。
[参见附录] 然而，在文献中，基于 PDO 知情药物选择的治疗的临床效用尚未完全确定。
因此，研究人员提出了一项 2 期概念验证临床试验，以评估 NGS/PDO 指导治疗对无法手术或转移性实体瘤患者的疗效。
研究概览
详细说明
在知情同意下，患者接受组织取样（放射、内窥镜或手术切除）。 从组织中提取 DNA 并送去进行全外显子组测序 (WES)、类器官培养和药物测试。 PDO 模型中的 DNA 突变将使用全外显子组测序 (WES) 来确定。 将评估突变负荷和驱动基因谱与原发性癌症中发现的相似性。 生成的遗传数据将被解释为对 FDA 批准的分子靶向药物的反应。 研究人员将研究对现有化疗方案耐药的 PDO 培养物。 它们对于研究对靶向药物的敏感性具有特殊的价值，为化疗难治性疾病提供替代治疗选择。 根据以往的经验，项目团队制定了该领域的标准操作协议（SOP），并建立了基因组数据综合分析的流程。 PDO 培养和基因组引导药物筛选 [12] 为了确保我们平台的临床实用性，研究人员的目标是在有意义的时间范围内提供每个 PDO 的药物选择。 在这个通常需要 4-6 周的框架内，研究人员将生成类器官，研究其分子特征并进行离体药物筛选，这将使我们能够为每位患者提供个体化治疗。 符合条件的患者会在 MDT 委员会就诊，该委员会会审查患者的病史、实验室和放射学结果。 在知情同意参与试验的情况下，患者对其肿瘤进行组织取样（通过放射学、内窥镜或手术方法）。 然后对肿瘤样本进行 DNA 提取，进行全外显子组测序、类器官培养和药物筛选。 这需要 2-4 周的时间。 在此过渡期间，患者可以在活检和获得药物筛选结果之间接受化疗药物、靶向药物或激素治疗。 MDT 将审查药物筛选结果，并建议使用在 PDO 中有反应的药物。 当多种药物被证明有效时，转诊肿瘤科医生对化疗或靶向药物的选择拥有最终决定权。
每 8 周将在基线时进行一次肿瘤评估。 研究人员根据 NCI CTCAE 中的定义报告所有不良事件和严重不良事件。 调查人员在发生后 24 小时内向 NTEC-香港中文大学 CREC 联合报告所有 SAE。 CREC 的高级医生对所有 SAE 进行了裁决。
研究人员旨在确定 NGS/PDO 药物筛选指导治疗对传统化疗难治的不能手术/晚期实体瘤患者的临床疗效。 研究人员将 PDO 体外药物反应与这些患者的临床反应相关联。 我们的假设是，WES 和 PDO 药物筛选可以准确地识别候选药物，从而减小肿瘤大小并为这些患者带来益处。
研究人员假设标准治疗的治疗反应约为 10%。 PDO 和 NGS 指导的治疗可能会将缓解率提高至约 30% 或更高。 第一阶段将招募10名患者，如果这10名患者中有一个或更少的反应，则研究将停止。 否则，将增加 19 名患者，总数为 29 名。 如果在 29 名患者中观察到 6 种或更多反应，则原假设将被拒绝。 此设计的 1 类错误率为 0.05，功效为 80%。 研究人员计划在 2 年内招募 40 名或更多患者，并假设约 20% 的患者 PDO 培养不成功。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
40
阶段
- 不适用
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：James Lau, MD
- 电话号码：35051445
- 邮箱：laujyw@surgery.cuhk.edu.hk
研究联系人备份
- 姓名：Bing Yee SUEN, BHSc
- 电话号码：35052640
- 邮箱：suenbingyee@cuhk.edu.hk
学习地点
-
-
N.T.
-
Hong Kong、N.T.、香港、123
- 招聘中
- Endoscopy Centre, Prince of Wales Hospital
-
接触：
- James YW LAU, MD
- 电话号码：+852350522640
- 邮箱：laujyw@surgery.cuhk.edu.hk
-
接触：
- Yuanyuan Zhang, MPH
- 电话号码：+85235052640
- 邮箱：yyzhang@surgery.cuhk.edu.hk
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患有转移性、无法手术或晚期实体瘤且对至少一种标准化疗或靶向药物耐药的患者。
- 该疾病可通过活检（放射学或内窥镜）或切除转移部位来获得。
- 这些患者在转诊之前会在多学科肿瘤委员会会议上就诊。
- 年龄 >18 岁，能够提供参与试验的书面同意，
- 东部肿瘤合作组表现状态为 0 或 1，
- 根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版，具有可测量的疾病。
- 认为适合标准化疗；即中性粒细胞计数正常、血红蛋白 > 9g/dl、血清肌酐 <1.5 x 正常值上限、胆红素 < 1.5 x 正常值、天冬氨酸和丙氨酸转氨酶（<3 x ULN 或 <5x
- 那些有肝转移的患者）并且超声心动图射血分数>正常值的50%。
排除标准：
- 无法提供知情同意
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：患者源性肿瘤类器官 (PDO) 引导治疗
这项研究的干预措施是对患者的肿瘤进行组织取样，然后提取 DNA 以进行全外显子组测序、类器官培养和药物筛选。
MDT 委员会将审查药物筛选结果并排除反应不佳的药物选择。
然后，转诊的肿瘤科医生照常拥有选择化疗或靶向药物的最终决定权。
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这项研究的干预措施是对患者的肿瘤进行组织取样，然后提取 DNA 以进行全外显子组测序、类器官培养和药物筛选。
MDT 委员会将审查药物筛选结果并排除反应不佳的药物选择。
然后，转诊的肿瘤科医生照常拥有选择化疗或靶向药物的最终决定权。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肿瘤反应
大体时间：6个月
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肿瘤部分或完全缓解（肿瘤大小缩小>30%）
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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部分或完全缓解率
大体时间：6个月
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部分或完全缓解率
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6个月
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无进展生存率
大体时间：6个月
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无进展生存率
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6个月
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总生存率
大体时间：6个月
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总生存率
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6个月
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PDO培养和药物筛选的成功率
大体时间：6个月
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PDO培养和药物筛选的成功率
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6个月
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III/IV 级毒性发生率。
大体时间：6个月
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III/IV 级毒性发生率。
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6个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：James Lau、Prince of Wales Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin Trials. 1989 Mar;10(1):1-10. doi: 10.1016/0197-2456(89)90015-9.
- Li M, Izpisua Belmonte JC. Organoids - Preclinical Models of Human Disease. N Engl J Med. 2019 Feb 7;380(6):569-579. doi: 10.1056/NEJMra1806175. No abstract available.
- Vlachogiannis G, Hedayat S, Vatsiou A, Jamin Y, Fernandez-Mateos J, Khan K, Lampis A, Eason K, Huntingford I, Burke R, Rata M, Koh DM, Tunariu N, Collins D, Hulkki-Wilson S, Ragulan C, Spiteri I, Moorcraft SY, Chau I, Rao S, Watkins D, Fotiadis N, Bali M, Darvish-Damavandi M, Lote H, Eltahir Z, Smyth EC, Begum R, Clarke PA, Hahne JC, Dowsett M, de Bono J, Workman P, Sadanandam A, Fassan M, Sansom OJ, Eccles S, Starling N, Braconi C, Sottoriva A, Robinson SP, Cunningham D, Valeri N. Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. 2018 Feb 23;359(6378):920-926. doi: 10.1126/science.aao2774.
- . De Souza, N. Organoids. Nat. Methods 15, 23 (2018).
- van der Velden DL, Hoes LR, van der Wijngaart H, van Berge Henegouwen JM, van Werkhoven E, Roepman P, Schilsky RL, de Leng WWJ, Huitema ADR, Nuijen B, Nederlof PM, van Herpen CML, de Groot DJA, Devriese LA, Hoeben A, de Jonge MJA, Chalabi M, Smit EF, de Langen AJ, Mehra N, Labots M, Kapiteijn E, Sleijfer S, Cuppen E, Verheul HMW, Gelderblom H, Voest EE. The Drug Rediscovery protocol facilitates the expanded use of existing anticancer drugs. Nature. 2019 Oct;574(7776):127-131. doi: 10.1038/s41586-019-1600-x. Epub 2019 Sep 30.
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- van de Wetering M, Francies HE, Francis JM, Bounova G, Iorio F, Pronk A, van Houdt W, van Gorp J, Taylor-Weiner A, Kester L, McLaren-Douglas A, Blokker J, Jaksani S, Bartfeld S, Volckman R, van Sluis P, Li VS, Seepo S, Sekhar Pedamallu C, Cibulskis K, Carter SL, McKenna A, Lawrence MS, Lichtenstein L, Stewart C, Koster J, Versteeg R, van Oudenaarden A, Saez-Rodriguez J, Vries RG, Getz G, Wessels L, Stratton MR, McDermott U, Meyerson M, Garnett MJ, Clevers H. Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients. Cell. 2015 May 7;161(4):933-45. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.053.
- Ooft SN, Weeber F, Dijkstra KK, McLean CM, Kaing S, van Werkhoven E, Schipper L, Hoes L, Vis DJ, van de Haar J, Prevoo W, Snaebjornsson P, van der Velden D, Klein M, Chalabi M, Boot H, van Leerdam M, Bloemendal HJ, Beerepoot LV, Wessels L, Cuppen E, Clevers H, Voest EE. Patient-derived organoids can predict response to chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Sci Transl Med. 2019 Oct 9;11(513):eaay2574. doi: 10.1126/scitranslmed.aay2574.
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2024年10月18日
初级完成 (估计的)
2027年2月1日
研究完成 (估计的)
2028年2月1日
研究注册日期
首次提交
2023年10月5日
首先提交符合 QC 标准的
2023年10月5日
首次发布 (实际的)
2023年10月11日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年3月18日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年3月16日
最后验证
2026年3月1日
更多信息
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