Prospektiv klinisk validering av nästa generations sekvensering (NGS) och patienthärledda tumörorganoider (PDO) guidad terapi hos patienter med avancerade/ooperabla solida tumörer (PDO)

Under informerat samtycke genomgår patienter vävnadsprovtagning (radiologisk, endoskopisk eller kirurgisk excision). DNA extraheras från vävnad och skickas för helexomsekvensering (WES), organoidkultur och drogtester. DNA-mutationer i PDO-modeller kommer att bestämmas med hjälp av hel-exomsekvensering (WES). Mutationsbördan och förargenerprofilen kommer att bedömas för likheter med de som identifieras i primära cancerformer. De genetiska data som genereras kommer att tolkas för svar på FDA-godkända molekylära inriktningsläkemedel. Utredarna skulle studera PDO-kulturer som är resistenta mot tillgängliga kemoterapeutiska alternativ. De skulle vara av exceptionellt värde för att studera känslighet för riktade medel, vilket ger alternativa behandlingsalternativ för kemo-refraktära sjukdomar. Baserat på tidigare erfarenheter har projektgruppen utvecklat ett Standard Operational Protocol (SOP) i området och etablerat pipeline i integrativ analys med genomdata. Screening för PDO-kultur och genomstyrd drog [ 12 ] För att säkerställa klinisk användbarhet av vår plattform strävar utredarna efter att leverera läkemedelsalternativ för varje PDO inom en meningsfull tidsram. Inom denna ram på vanligtvis 4-6 veckor ska utredarna generera organoider, studera deras molekylära profil och genomföra ex vivo läkemedelsscreening som skulle göra det möjligt för oss att individualisera behandlingen för varje patient. Berättigade patienter ses i en MDT-bräda där patienternas fallhistoria, laboratorie- och röntgenresultat granskas. Med informerat samtycke till försöksdeltagande genomgår patienten vävnadsprovtagning på sin tumör (genom radiologiska, endoskopiska eller kirurgiska metoder). Provtagna tumörer utsätts sedan för DNA-extraktion för hel exomsekvensering, organoidodling och läkemedelsscreening. Detta tar mellan 2-4 veckor. Under mellanperioden tillåts patienten få ett kemoterapimedel, ett målmedel eller hormonbehandling mellan tidpunkten för biopsi och tillgängligheten av läkemedelsscreeningsresultat. En MDT kommer att granska läkemedelsscreeningsresultaten och rekommendera användning av ett läkemedel med ett svar i en PDO. När flera läkemedel har visat sig vara effektiva har den remitterande onkologen det slutgiltiga beslutet om valet av kemo- eller målmedel.

Tumörbedömningar kommer att utföras vid baslinjen, var 8:e vecka. Utredarna rapporterar alla biverkningar och allvarliga biverkningar baserat på definitionerna i NCI CTCAE. Utredarna rapporterar alla SAE till Joint NTEC-CUHK CREC inom 24 timmar efter att de inträffade. Senior läkare vid CREC bedömde alla SAEs.

Utredarna syftar till att fastställa den kliniska effekten av NGS/PDO-läkemedelsscreeningstyrd behandling hos patienter med inoperabla/avancerade solida tumörer som är motståndskraftiga mot konventionell kemoterapi. Utredare korrelerar PDO-läkemedelssvar ex vivo med kliniskt svar hos dessa patienter. Vår hypotes är att WES- och PDO-läkemedelsscreening kan exakt identifiera läkemedelskandidater som kommer att minska tumörstorleken och ge fördelar för dessa patienter.

Utredarna antar att ett behandlingssvar med standardbehandling är cirka 10 %. En PDO och NGS guidad behandling kommer sannolikt att förbättra svarsfrekvensen till cirka 30 % eller mer. I det första steget kommer 10 patienter att ackumuleras. Om det finns ett eller färre svar, i dessa 10 patienter, kommer studien att stoppas. Annars kommer ytterligare 19 patienter att samlas på totalt 29. Nollhypotesen kommer att förkastas om 6 eller fler svar observeras hos 29 patienter. Denna design ger en typ 1 felfrekvens på 0,05 och en styrka på 80 %. Utredarna planerar att registrera 40 eller fler patienter under en period av 2 år, med antagandet att hos cirka 20 % av patienterna, är PDO-odling misslyckad.