Prospektiv klinisk validering af Next Generation Sequencing (NGS) og Patient-Derived Tumor Organoids (PDO) guidet terapi hos patienter med avancerede/inoperable solide tumorer (PDO)

Under informeret samtykke skal patienterne gennemgå vævsprøver (radiologisk, endoskopisk eller kirurgisk excision). DNA ekstraheres fra væv og sendes til hel-exome-sekventering (WES), organoid kultur og lægemiddeltestning. DNA-mutationer i PDO-modeller vil blive bestemt ved hjælp af hel-eksom-sekventering (WES). Mutationsbyrde og drivergeners profil vil blive vurderet for ligheder med dem, der er identificeret i primære kræftformer. De genererede genetiske data vil blive fortolket til respons på FDA-godkendte molekylære målretningsmidler. Efterforskere ville studere PDO-kulturer, der er resistente over for tilgængelige kemoterapeutiske muligheder. De ville være af enestående værdi for at studere følsomhed over for målrettede midler, hvilket giver alternative behandlingsmuligheder for kemo-refraktære sygdomme. Baseret på tidligere erfaringer har projektteamet udviklet en Standard Operational Protocol (SOP) i området og etableret pipeline i integrativ analyse med genomdata. PDO-kultur og genom-guidet lægemiddelscreening [12] For at sikre klinisk anvendelighed af vores platform, sigter efterforskerne efter at levere lægemiddelmuligheder for hver PDO inden for en meningsfuld tidsramme. Inden for denne ramme på typisk 4-6 uger skal efterforskerne generere organoider, studere deres molekylære profil og foretage ex vivo lægemiddelscreening, der vil give os mulighed for at individualisere behandlingen for hver patient. Berettigede patienter ses i en MDT-tavle, hvor patienternes sygdomshistorie, laboratorie- og radiologiske resultater gennemgås. Med informeret samtykke til forsøgsdeltagelse gennemgår patienten vævsprøver til sin tumor (ved radiologiske, endoskopiske eller kirurgiske metoder). Prøvede tumorer udsættes derefter for DNA-ekstraktion til hel exom-sekventering, organoidkultur og lægemiddelscreening. Dette tager mellem 2-4 uger. I den mellemliggende periode får patienten lov til at modtage et kemoterapimiddel, et målstof eller hormonbehandling mellem tidspunktet for biopsien og tilgængeligheden af ​​lægemiddelscreeningsresultater. En MDT vil gennemgå lægemiddelscreeningsresultaterne og anbefale brugen af ​​et lægemiddel med respons i en PDO. Når flere lægemidler viser sig at være effektive, har den henvisende onkolog det endelige skøn over valget af kemo- eller målrettet middel.

Tumorvurderinger vil blive udført ved baseline hver 8. uge. Efterforskere rapporterer alle uønskede hændelser og alvorlige hændelser baseret på definitionerne i NCI CTCAE. Efterforskere rapporterer alle SAE'er til Joint NTEC-CUHK CREC inden for 24 timer efter deres forekomst. Overlæger ved CREC bedømte alle SAE'er.

Efterforskere sigter mod at bestemme den kliniske effekt af NGS/PDO lægemiddel screening-guidet behandling hos patienter med inoperable/avancerede solide tumorer, der er modstandsdygtige over for konventionel kemoterapi. Efterforskere korrelerer PDO-lægemiddelrespons ex vivo med klinisk respons hos disse patienter. Vores hypotese er, at WES- og PDO-lægemiddelscreening nøjagtigt kan identificere kandidatlægemidler, der vil reducere tumorstørrelsen og give fordele for disse patienter.

Efterforskere antager, at et behandlingsrespons med standardbehandling er omkring 10 %. En PDO- og NGS-styret behandling vil sandsynligvis forbedre responsraten til omkring 30 % eller mere. I det første trin vil der blive akkumuleret 10 patienter. Hvis der er en eller færre respons, i disse 10 patienter, vil undersøgelsen blive stoppet. Ellers vil der blive optjent yderligere 19 patienter til i alt 29. Nulhypotesen vil blive forkastet, hvis der observeres 6 eller flere responser hos 29 patienter. Dette design giver en type 1 fejlrate på 0,05 og en potens på 80%. Efterforskere planlægger at indskrive 40 eller flere patienter over en periode på 2 år, med den antagelse, at hos omkring 20 % af patienterne er PDO-dyrkning mislykket.