Проспективная клиническая валидация секвенирования нового поколения (NGS) и терапии на основе опухолевых органоидов, полученных от пациента (PDO), у пациентов с распространенными/неоперабельными солидными опухолями (PDO)

При наличии информированного согласия у пациентов проводится забор тканей (рентгенологическое, эндоскопическое или хирургическое иссечение). ДНК извлекается из ткани и отправляется на секвенирование всего экзома (WES), культуру органоидов и тестирование лекарств. Мутации ДНК в моделях PDO будут определяться с использованием полноэкзомного секвенирования (WES). Мутационная нагрузка и профиль генов-драйверов будут оценены на предмет сходства с теми, которые выявлены при первичном раке. Полученные генетические данные будут интерпретированы для определения реакции на одобренные FDA препараты молекулярного таргетинга. Исследователи будут изучать культуры PDO, устойчивые к доступным вариантам химиотерапии. Они будут иметь исключительную ценность для изучения чувствительности к таргетным агентам, предоставляя альтернативные варианты лечения химиорезистентных заболеваний. Основываясь на прошлом опыте, команда проекта разработала Стандартный операционный протокол (СОП) в этой области и наладила процесс интегративного анализа геномных данных. Культура PDO и скрининг лекарств на основе генома [12] Чтобы обеспечить клиническую полезность нашей платформы, исследователи стремятся предоставить варианты лекарств для каждого PDO в разумные сроки. В течение этих 4-6 недель исследователи должны создать органоиды, изучить их молекулярный профиль и провести скрининг лекарств ex vivo, который позволит нам индивидуализировать терапию для каждого пациента. Подходящие пациенты наблюдаются на совете MDT, где просматриваются истории болезни пациентов, лабораторные и радиологические результаты. При наличии информированного согласия на участие в исследовании пациенту проводят забор ткани опухоли (радиологическим, эндоскопическим или хирургическим методами). Затем отобранные опухоли подвергают экстракции ДНК для секвенирования всего экзома, культивирования органоидов и скрининга лекарств. Это занимает от 2 до 4 недель. В промежуточный период пациенту разрешается получать химиотерапевтический агент, таргетный агент или гормональную терапию между моментом биопсии и получением результатов скрининга на наркотики. MDT рассмотрит результаты проверки на наркотики и порекомендует использование препарата, на который есть ответ в PDO. Если эффективность нескольких препаратов доказана, окончательное решение по выбору химио- или таргетного препарата остается за лечащим онкологом.

Оценка опухоли будет проводиться исходно каждые 8 ​​недель. Исследователи сообщают обо всех нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях на основании определений NCI CTCAE. Следователи сообщают обо всех СНЯ в Совместный комитет NTEC-CUHK CREC в течение 24 часов с момента их возникновения. Старшие врачи CREC выносили решения по всем СНЯ.

Целью исследователей является определение клинической эффективности лечения под контролем лекарственного средства NGS/PDO у пациентов с неоперабельными/распространенными солидными опухолями, резистентными к традиционной химиотерапии. Исследователи коррелируют реакцию на препарат PDO ex vivo с клинической реакцией у этих пациентов. Наша гипотеза заключается в том, что скрининг лекарств WES и PDO может точно определить лекарства-кандидаты, которые уменьшат размер опухоли и принесут пользу этим пациентам.

Исследователи предполагают, что ответ на лечение при стандартном лечении составит около 10%. Лечение под контролем PDO и NGS, вероятно, улучшит уровень ответа примерно до 30% и более. На первом этапе будет набрано 10 пациентов. Если у этих 10 пациентов будет один или меньше ответов, исследование будет остановлено. В противном случае будет начислено еще 19 пациентов, всего 29. Нулевая гипотеза будет отвергнута, если у 29 пациентов наблюдаются 6 и более ответов. Эта конструкция дает коэффициент ошибок 1-го типа 0,05 и мощность 80%. Исследователи планируют привлечь 40 или более пациентов в течение 2 лет, исходя из предположения, что примерно у 20% пациентов культура PDO не эффективна.