Prospektiv klinisk validering av neste generasjons sekvensering (NGS) og pasientavledede tumororganoider (PDO) guidet terapi hos pasienter med avanserte/inoperable solide svulster (PDO)

Under informert samtykke gjennomgår pasienter vevsprøvetaking (radiologisk, endoskopisk eller kirurgisk eksisjon). DNA ekstraheres fra vev og sendes til heleksomsekvensering (WES), organoidkultur og medikamenttesting. DNA-mutasjoner i PDO-modeller vil bli bestemt ved bruk av hel-eksom-sekvensering (WES). Mutasjonsbelastning og drivergenprofil vil bli vurdert for likheter med de som er identifisert i primære kreftformer. De genererte genetiske dataene vil bli tolket for respons på FDA-godkjente molekylære målrettingsmedisiner. Etterforskere ville studere PDO-kulturer som er resistente mot tilgjengelige kjemoterapeutiske alternativer. De ville være av eksepsjonell verdi for å studere følsomhet for målrettede midler, og tilby alternative behandlingsalternativer for kjemo-refraktære sykdommer. Basert på tidligere erfaringer har prosjektteamet utviklet en Standard Operational Protocol (SOP) i området og etablere pipeline i integrativ analyse med genomdata. PUD-kultur og genom-guidet medikamentskjerm [ 12 ] For å sikre klinisk nytte av plattformen vår, tar etterforskerne sikte på å levere medikamentalternativer for hver PUD innen en meningsfull tidsramme. Innenfor denne rammen på typisk 4-6 uker, skal etterforskere generere organoider, studere deres molekylære profil og foreta ex vivo medikamentscreening som vil tillate oss å individualisere behandlingen for hver pasient. Kvalifiserte pasienter blir sett i en MDT-tavle hvor pasientenes kasushistorie, laboratorie- og radiologiske resultater gjennomgås. Med informert samtykke til prøvedeltakelse, gjennomgår pasienten vevsprøver til svulsten sin (ved radiologiske, endoskopiske eller kirurgiske metoder). Prøvetvulster blir deretter utsatt for DNA-ekstraksjon for hel eksomsekvensering, organoidkultur og medikamentscreening. Dette tar mellom 2-4 uker. I mellomperioden kan pasienten motta et kjemoterapimiddel, et målmiddel eller hormonbehandling mellom tidspunktet for biopsien og tilgjengeligheten av medikamentscreeningsresultater. En MDT vil gjennomgå resultatene av medikamentskjermen og anbefale bruk av et legemiddel med respons i en PUD. Når flere medikamenter viser seg å være effektive, har den henvisende onkologen det endelige skjønnet ved valg av kjemo- eller målrettet middel.

Tumorvurderinger vil bli utført ved baseline, hver 8. uke. Etterforskere rapporterer alle uønskede hendelser og alvorlige bivirkninger basert på definisjonene i NCI CTCAE. Etterforskere rapporterer alle SAE til Joint NTEC-CUHK CREC innen 24 timer etter at de har skjedd. Overleger ved CREC dømte alle SAE.

Etterforskere tar sikte på å bestemme klinisk effekt av NGS/PDO medikamentskjermveiledet behandling hos pasienter med inoperable/avanserte solide svulster som er motstandsdyktige mot konvensjonell kjemoterapi. Etterforskere korrelerer PDO-medisinrespons ex vivo til klinisk respons hos disse pasientene. Vår hypotese er at WES og PDO medikamentscreening nøyaktig kan identifisere kandidatmedisiner som vil redusere tumorstørrelse og gi fordeler hos disse pasientene.

Etterforskerne antar at en behandlingsrespons med standardbehandling er rundt 10 %. En PUD- og NGS-veiledet behandling vil sannsynligvis forbedre responsraten til omtrent 30 % eller mer. I den første fasen vil 10 pasienter bli påløpt. Hvis det er en eller færre respons, i disse 10 pasientene, vil studien bli stoppet. Ellers vil det påløpe ytterligere 19 pasienter for totalt 29. Nullhypotesen vil bli forkastet dersom 6 eller flere responser observeres hos 29 pasienter. Denne designen gir en type 1 feilrate på 0,05 og en potens på 80 %. Etterforskerne planlegger å melde inn 40 eller flere pasienter over en periode på 2 år, med antagelsen om at PDO-dyrking hos omtrent 20 % av pasientene ikke lykkes.