Validación clínica prospectiva de la terapia guiada por secuenciación de próxima generación (NGS) y organoides tumorales derivados del paciente (PDO) en pacientes con tumores sólidos avanzados o inoperables (PDO)

Bajo consentimientos informados, los pacientes se someten a una muestra de tejido (escisión radiológica, endoscópica o quirúrgica). El ADN se extrae del tejido y se envía para secuenciación del exoma completo (WES), cultivo de organoides y pruebas de fármacos. Las mutaciones del ADN en modelos PDO se determinarán mediante secuenciación del exoma completo (WES). Se evaluará la carga mutacional y el perfil de los genes impulsores para detectar similitudes con los identificados en los cánceres primarios. Los datos genéticos generados se interpretarán para determinar la respuesta a los medicamentos de orientación molecular aprobados por la FDA. Los investigadores estudiarían cultivos de PDO resistentes a las opciones quimioterapéuticas disponibles. Serían de valor excepcional para estudiar la sensibilidad a agentes específicos, proporcionando opciones de tratamiento alternativas para enfermedades quimiorrefractarias. Sobre la base de experiencias pasadas, el equipo del proyecto ha desarrollado un protocolo operativo estándar (POE) en el área y ha establecido una línea de análisis integrador con datos del genoma. Cultivo de PDO y detección de fármacos guiada por el genoma [12] Para garantizar la utilidad clínica de nuestra plataforma, los investigadores pretenden ofrecer opciones de fármacos de cada PDO en un plazo significativo. En este marco de típicamente 4 a 6 semanas, los investigadores generarán organoides, estudiarán su perfil molecular y realizarán exámenes de detección de fármacos ex vivo que nos permitan individualizar la terapia para cada paciente. Los pacientes elegibles son atendidos en una junta de MDT donde se revisan el historial del caso y los resultados radiológicos y de laboratorio de los pacientes. Con el consentimiento informado para participar en el ensayo, al paciente se le realiza una muestra de tejido de su tumor (mediante métodos radiológicos, endoscópicos o quirúrgicos). Luego, los tumores muestreados se someten a extracción de ADN para la secuenciación completa del exoma, cultivo de organoides y detección de fármacos. Esto demora entre 2 y 4 semanas. Mientras tanto, el paciente puede recibir un agente quimioterapéutico, un agente diana o terapia hormonal entre el momento de la biopsia y la disponibilidad de los resultados de la prueba de detección de drogas. Un MDT revisará los resultados de la prueba de detección de drogas y recomendará el uso de un medicamento con respuesta en una PDO. Cuando se demuestra que varios medicamentos son eficaces, el oncólogo remitente tiene la última discreción sobre la elección del agente de quimioterapia o de tratamiento específico.

Las evaluaciones de tumores se realizarán al inicio del estudio, cada 8 semanas. Los investigadores informan todos los eventos adversos y los eventos adversos graves según las definiciones del NCI CTCAE. Los investigadores informan de todos los EAG al CREC conjunto NTEC-CUHK dentro de las 24 horas siguientes a su aparición. Los médicos de alto nivel del CREC adjudicaron todos los AAG.

Los investigadores tienen como objetivo determinar la eficacia clínica del tratamiento guiado por detección de fármacos NGS / PDO en pacientes con tumores sólidos avanzados o inoperables refractarios a la quimioterapia convencional. Los investigadores correlacionan la respuesta al fármaco PDO ex vivo con la respuesta clínica en estos pacientes. Nuestra hipótesis es que la detección de fármacos WES y PDO puede identificar con precisión fármacos candidatos que reducirán el tamaño del tumor y conferirán beneficios en estos pacientes.

Los investigadores suponen que la respuesta al tratamiento con el tratamiento estándar será de alrededor del 10%. Un tratamiento guiado por PDO y NGS probablemente mejorará la tasa de respuesta en aproximadamente un 30% o más. En la primera etapa se acumularán 10 pacientes, si hay una o menos respuesta, en estos 10 pacientes se detendrá el estudio. De lo contrario, se acumularán 19 pacientes adicionales para un total de 29. La hipótesis nula será rechazada si se observan 6 o más respuestas en 29 pacientes. Este diseño produce una tasa de error tipo 1 de 0,05 y una potencia del 80%. Los investigadores planean inscribir a 40 o más pacientes durante un período de 2 años, asumiendo que en aproximadamente el 20% de los pacientes, el cultivo de PDO no tiene éxito.